中西医结合治疗前列腺癌骨转移研究现状分析*

梁世佳 彭煜 朱文静 张强 胡正军

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200080)

前列腺癌是发生于男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤，较易发生远处转移，其中骨转移最为常见，约占87%[1]。骨转移所带来的骨相关事件(skeletalrelated events，SREs)是造成前列腺癌患者死亡的主要原因[2]。全球范围内，前列腺癌在所有男性恶性肿瘤中发病率、死亡率均仅次于肺癌位居第二[3]。其发病率具有明显的地域和种族差异性，亚洲地区远低于欧美地区，但近年来我国前列腺癌的发病率正呈逐渐增高趋势[4]。由于前列腺癌早期临床症状不明显，发病具有隐匿性，大多数患者确诊时已属晚期，而骨转移作为前列腺癌晚期最常见的转移方式，其所带来的SREs严重影响了患者的生存质量，并威胁着患者的生命安全。西医学运用内分泌治疗、放疗等方式治疗前列腺癌伴骨转移，疗效明确，但其抵抗性和毒副作用给患者带来了很大的困扰。近年来，中医药在前列腺癌骨转移的治疗中愈加发挥着不可忽视的作用，中西医结合这一治疗方式为众多前列腺癌骨转移患者带来了曙光，相关研究论述颇多。本文从西医治疗现状、中医病因病机、中西医结合临床研究等三个方向作如下综述。

1 西医治疗现状

正常的生理状态下，骨骼的稳态依赖于成骨细胞成骨和破骨细胞溶骨的动态平衡调节，而前列腺癌骨转移的特征是成骨细胞和破骨细胞的混合性损伤[5]，临床症状则表现为骨痛，脊髓压迫及病理性骨折等。骨转移机制尚未明确，Chen等[6]提出肿瘤细胞+骨骼微环境的机制，认为骨髓具有独特的微环境，得以促进肿瘤细胞殖民化，类似于Kaplan等提出的“种子和土壤”理论。前列腺癌骨转移的治疗方式及应用时间，目前并未形成共识，对于前列腺癌骨转移患者的治疗多侧重于改善骨痛症状、降低SREs的发生率、提高生存率及生活质量等方面。

1.1内分泌治疗 对于激素依赖型前列腺癌伴骨转移的患者，内分泌治疗是最基础的治疗方式。1941年，Huggins和Hodges首次证实前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡，而内分泌治疗的目的是降低体内雄激素的浓度，来抑制前列腺癌细胞的生长，方式主要包括抑制肾上腺来源的雄激素合成、抑制睾酮向双氢睾酮的转化、阻断雄激素与受体的结合等[7]。内分泌治疗的方案主要包括：①手术去势(切除睾丸)或药物去势(LHRH-A)，手术去势可使睾酮水平迅速并持续降低至极低水平(去势水平)，但对患者心理影响较大，一般不作首选。LHRH-A，即人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，可有效降低睾酮水平，但由于首次注射该类药物有一过性睾酮升高(flare-up)，可能会导致病情加剧，对于已经存在骨转移脊髓压迫的患者应当慎用。②抗雄激素药物：传统药物有比卡鲁胺、氟他胺，通过与靶组织中的细胞质雄性激素受体结合，从而发挥抑制雄性激素的作用。恩杂鲁胺和阿帕他胺作为一种新型内分泌治疗药物，可强效作用于雄激素受体，较传统药物具有更广泛的适应症和更好的临床疗效，2019年EAU指南推荐使用恩杂鲁胺或阿帕他胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌[8]，尽管如此，新型内分泌治疗药物依然无法避免耐药的发生[9]。③雄激素生物合成抑制剂：雄激素生物合成需要依赖于17α-羟化酶(CYP-17)，醋酸阿比特龙可通过抑制CYP-17，从而直接抑制雄激素的合成[10]。④最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade，MAB):同时阻断或去除来源于睾丸和肾上腺的雄激素，常用方法为去势+抗雄药物的使用。值得关注的是，内分泌治疗在经过中位时间18-24个月的使用后，几乎所有患者都将逐步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[11]，即治疗一段时间后，大多数患者对于内分泌治疗将产生抵抗性。

1.2双膦酸盐治疗 代表药物为唑来膦酸，唑来膦酸是第三代双膦酸盐，主要作用于人体骨骼，通过抑制破骨细胞，从而抑制骨吸收，具有持续缓解骨痛、预防SREs发生的作用，是目前治疗激素非依赖型前列腺癌骨转移的首选方法[12]。与唑来膦酸同属第三代双膦酸盐的药物还有含氮伊班膦酸，彭静[13]在一项回顾性研究中，纳入122例恶性肿瘤骨转移患者，分为唑来膦酸治疗组、伊班膦酸钠治疗组和帕米膦酸二钠治疗组，研究发现伊班膦酸在骨转移灶清退、身体状况改善以及疼痛缓解等方面均优于另外两组。而另一项回顾性研究中[14]，比较了唑来膦酸和伊班膦酸钠治疗前列腺癌骨转移的安全性和有效性，结果显示，二组在疼痛控制和不良反应率上并无差异。Watanabe等[15]认为对于激素敏感型前列腺癌患者应用内分泌治疗时会导致骨质丢失，应当尽早联合使用唑来膦酸进行治疗，其研究纳入了42例激素敏感型前列腺癌患者，结果显示唑来膦酸可显著增加患者的骨矿物质密度，但在减少新的椎骨骨折事件中并未显现出优势。

1.3放射治疗 放疗方式主要包括外放射治疗和内放射治疗。近年，调强放疗(IMRT)和立体定向体部放疗(SBRT)逐渐广泛应用于前列腺癌骨转移的治疗[12]，可改善局部和弥漫性骨痛，但前列腺癌发生多处骨转移的几率高，因此体外放射治疗的剂量和范围较大，副作用也相应增多。内放射则更适用于全身多发骨转移患者，89锶和153钐能释放β射线杀伤癌细胞，可显著减少新发骨转移灶，缓解骨痛，其主要副作用是骨髓抑制。233镭(Ra233)是一种新型α放射性粒子，其优点在于能量高、放射距离较短，在高效杀伤肿瘤细胞的同时，不会对正常细胞造成太大的影响[16]，因此在2013年间先后在美国和欧洲被批准用于治疗前列腺癌骨转移。Harrison等[17]研究证明，Ra233治疗前列腺癌骨转移患者，可提高整体存活率，并能延迟SREs的发生时间。

1.4靶向药物治疗 近年来的研究多聚焦于以破骨细胞为治疗靶点从而治疗恶性肿瘤骨转移。抗核因子KB配体受体活化因子(RANKL)与其受体结合，可激活NF-κb信号，促进破骨样细胞形成并活化，从而发挥破骨细胞样效应，造成溶骨性破坏[18]。当前广泛应用于临床的地诺单抗(Denosumab)，即通过竞争性与RANKL结合从而阻断RANKL/RANK结合的通路，进而发挥骨保护作用。一项关于[19]唑来膦酸与地诺单抗治疗恶性肿瘤伴骨转移的安全性和有效性系统评价中，显示地诺单抗在安全性和有效性均优于唑来膦酸。

1.5镇痛药物治疗 止痛药是疼痛治疗的关键和基础。WHO制定了癌痛三阶梯止痛治疗指南，基本原则:优先口服及无创途径给药、按阶梯给药(按轻中重度疼痛分别选用NSAID、弱阿片类、强阿片类药物)、规律给药、个体化给药、注意具体细节(及时评估疗效和安全性，调整用药方式和剂量)[20]。其中还强调了在使用止痛药物期间，应当记录患者疼痛评分变化趋势以及药物不良反应,以保证患者的癌痛有效、安全、持续缓解。

2 中医病因病机

前列腺癌这一病名，在中医古籍中并无记载，据其表现，可属中医学“癥积”“癃闭”“腰痛”等范畴，曾庆琪[21]认为，该病触诊前列腺时质地如岩石，又前列腺归属于精室，当辨病为精室岩。近年来，中医药在前列腺癌中的应用日益广泛，上海市名中医彭培初教授在治疗过程中不断验证，认为本病属本虚标实，虚者为肾，贯穿全程，实者为痰、湿、毒、淤，虚实相互作用，互为因果[22]。正如《素问·评热病论》所言“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。

前列腺癌病之根源在于肾虚，清代医家唐容川在《医经精义》中提到：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，肾之所合也，髓者，肾精所生，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”简言之即“肾藏精，主骨，生髓”。肾为先天之本，人之精气贮存之，精可生髓，髓可化骨，因此骨的正常生化依赖肾精充盈。《灵枢·经脉篇》：“足少阴气绝，则骨枯…伏行而濡骨髓者也，故骨不濡。”此中可见，肾经气绝，骨失濡养而枯，揭示了肾之变而致骨变的病理过程。《外科枢要》言:“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤，名为骨瘤。”因此前列腺癌骨转移，可辨病为骨瘤。或可根据其临床表现，归于“骨痹”“骨蚀”“痛证”范畴。

中医将痛症的辨证，精确的浓缩为八个字“不荣则痛，不通则痛”。前列腺癌骨痛亦不外如是。精藏于肾，可生髓，可养骨。若肾精亏虚，髓少而无以濡养筋骨经脉以致骨脉拘急疼痛，所谓“不荣则痛”。若痰湿毒淤内生，蕴结于筋骨之中，或疾病进展，正虚毒盛，邪毒侵入骨中，寒凝血淤痰毒互结，蚀骨伤髓，此为“不通则痛”。临床辨证过程中，当以虚实不同而辨证施治，然骨转移属疾病进展后期，经内分泌、放化疗治疗后常呈现出正虚毒炽之证[23]，治疗当扶正与祛邪并重，补虚与泄实兼顾。国医大师朱良春提出“正虚邪入，搏结伤骨成瘤”是为癌病骨转移的病机，认为骨转移当分三阶段论治，早期邪实而正气未虚，当祛邪为主，扶正为辅；中期正邪相搏，当攻补兼施；晚期正气乃虚，邪气相对亢盛，当扶正为主，祛邪为辅[24]。

3 中西结合治疗

3.1中药口服联合西医治疗 近年来，中医药在前列腺癌中的应用日益广泛且效果显著，前列腺癌骨转移的临床治疗中，中西医结合治疗对比单纯西医治疗有着较好的疗效及预后。雷鹏远等[25]以为，骨瘤之病机在于正气不足而致痰瘀互结，主张应用化瘀散结法治疗前列腺癌骨转移患者，其研究证明身痛逐瘀汤联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移，可有效降低血清PSA、ALP水平，能减轻骨痛，提高生活质量。王祥麒教授认为骨瘤之病，以肾虚为本，痰毒为标，并自拟益肾化痰方，标本兼顾，用以治疗癌性骨转移，疗效明确[26]。王俊涛等[27]以此立题，进一步验证了益肾化痰方可有效降低ALP水平，减少镇痛药物剂量。还有学者认为肾阳虚衰是导致骨瘤发病的根本原因，以温阳法治疗前列腺癌骨转移，郝志晔、刘德果等[28-29]研究表明，温阳药物联合西医治疗前列腺癌骨转移不仅可以改善骨痛症状，在原发病的治疗上也可获得收益。顾坚毅等[30]探究了加味参芪地黄汤治疗前列腺癌骨转移患者的临床效果，结果示，中西医结合治疗可减少患者PSA倍增情况和去势抵抗的发生率，并有效改善患者骨痛症状。鲁叶云等[31]认为恶性肿瘤骨转移属中医“络病”范畴，病机为肾阳亏虚，脉络闭阻，拟骨痛灵方(骨碎补15 g，炙蜈蚣2 g，淫羊藿15 g，自然铜、制川乌、制草乌各9 g)补肾助阳，通络解毒止痛以治之。治疗组予骨痛灵方联合唑来膦酸，对照组以止痛药物联合唑来膦酸，两组均治疗8周，研究结果显示，治疗组镇痛效果较对照组更佳。

3.2复方制剂联合西医治疗 临床上，中药复方制剂联合西医治疗前列腺癌骨转移的应用良多，其药物种类及配比稳定，具有疗效明确，使用方便等优点，对于传统口服方药是一个很好的补充。么杨等[32]在一项疗效观察类研究中，应用复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移患者。研究表明，复方苦参注射液联合唑来膦酸较单纯应用唑来膦酸，在疼痛缓解、原发肿瘤控制等方面占明显优势。李军等[33]将复方苦参注射液联合MAB用于治疗中晚期前列腺癌骨转移患者，结果显示，复方苦参注射液配合MAB在癌痛控制方面明显优于单纯MAB治疗。段广超等[34]的研究纳入了61例前列腺癌骨转移的患者，基础治疗为亮丙瑞林+氟他胺，对照组予以唑来膦酸治疗，实验组使用复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗，观察指标包括VAS、临床疗效、不良反应的发生情况等，研究结果显示，复方苦参注射液联合唑来膦酸可显著降低VAS，提高疗效，且安全性高。

3.3中医外治法联合西医治疗 前列腺癌骨转移患者多属老年男性，一则脏腑气血衰弱，脾胃运化功能减退，二则在接受内分泌及止痛药物治疗后又进一步影响到胃肠功能，以致患者消化功能降低，因此对于口服药物的吸收较差[35]。中医外治法可有效避免这些问题，沈淑蓉、吴林峰等[36]应用穴位埋线加以痛为腧针刺法(以疼痛出现部位作为针刺点)配合三阶梯止痛药物来治疗癌痛，疗效显著。郝传传等[37]在观察改良隔蟾灸联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疗效的研究中，证明隔蟾灸在改善骨痛症状中的疗效与吗啡相当，在不良反应的控制上优于吗啡。

4 总结与展望

近年来中医药在治疗前列腺癌中愈加发挥着重要作用，中药多靶点，减毒性的特点，相较于单纯西医治疗具备着一定的优势[38]，二者结合，疗效显著，安全性高，值得推广。现阶段，前列腺癌骨转移的治疗仍以西医治疗为主，相比西医，中医治疗疗程较长，但中药在减少毒副作用，减少西药用量和改善患者生活质量等方面是一个非常好的补充。中西医结合治疗前列腺癌骨转移近期发展迅速，取得了不错的成效，但关于其机制的研究较少，未来期待以更加科学的科研设计，规范化的疗效评价标准，多中心、大样本的随机对照试验，来深入研究中西医结合治疗的作用机制。