双能量CT成像联合血清CEA、CYFRA21-1、NSE在鉴别中央型肺腺癌及小细胞肺癌的价值

宋芹霞，陈志萍，王祥发

（安徽医科大学附属安庆医院医学影像科，安徽 安庆 246000）

肺癌为世界上发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤，早期确诊、及时治疗极其重要。目前肺腺癌的发病率居所有肺癌病理类型首位，一些基因在肺腺癌的发生及发展过程中有重要的调控作用［1］，靶向药物的应用可明显改善肺腺癌患者的预后。小细胞肺癌（SCLC）恶性程度最高，肿瘤生长迅速，早期广泛转移，若尽早放化疗可显著改善预后。因此，临床早期、准确诊断腺癌及SCLC，制定合理的治疗计划及预测预后至关重要。双能量CT（dual-energy，DECT）可以提供定性或定量的信息，用于肿瘤检测及分期，并评估临床的治疗反应。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment）即CYFRA21-1、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）在肺癌患者中明显升高，在临床辅助诊断肺癌及疗效监测等方面的价值引起重视。而将DECT碘图定量参数与血清CEA、CYFRA21-1、NSE联合用于诊断CLAC与SCLC的研究尚少。本研究选取50例肺癌患者，前瞻性地分析DECT碘图定量参数联合CEA、CYFRA21-1、NSE在鉴别CLAC与SCLC的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月至2021年5月我院收治的经纤维支气管镜或肺穿刺活检后行组织病理学确诊的肺癌患者50例为研究对象。纳入标准：（1）单发肿块，肿块中心位于肺门；（2）未进行肺癌或其他恶性肿瘤治疗；（3）病理结果在1周内经纤维支气管镜或肺穿刺活检明确诊断。排除标准：（1）肺部多发肿块；（2）5年内患有其他恶性肿瘤；（3）术前行新辅助化疗。50例肺癌患者中，28例CLAC，其中男16例，女12例；年龄48～81岁，平均年龄（62.89±11.08）岁；临床分期Ⅲ期13例，Ⅳ期15例。22例SCLC中男17例，女5例；年龄55～91岁，平均年龄（65.09±9.79）岁；临床分期Ⅲ期7例，Ⅳ期15例。CLAC患者和SCLC患者在一般资料如性别、年龄、分期上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，并获得所有患者的书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 扫描仪器、方式与图像后处理 扫描仪器为西门子公司第二代双源CT机（SOMATOM Definition Flash）。对比剂为碘佛醇320 mgI/ml，剂量为60 ml，加注生理盐水20 ml，流速3～3.5 ml/s。行动脉期及静脉期双期扫描，扫描时间为注射对比剂后25～30、55～60 s。扫描层厚及层间距为5 mm。扫描采用100 kV和140 kV双能量模式。图像重建层厚及间隔均为0.75 mm。

将双能量成像图像传至Syngo后处理系统，调入Dual Energy软件的虚拟平扫（virtual non-contrast scan，VNC）及单能程序。选取实性部分最大层面，绘制感兴趣区（ROI），避开肿瘤边缘、血管、空洞和坏死区，测量3次取平均值。根据测量碘图CT值（mg/ml），计算标准化碘浓度（normalized iodine concentration，NIC）［IC（病变）/IC（动脉）］，其中动脉为与病变同扫描期、同层面降主动脉或左锁骨下动脉。能谱曲线斜率（k）用以下公式计算：k=λ/70，其中λ为40～110 kv的CT值差异即CT40kv-CT110kv。

1.2.2 血清CEA、CYFRA21-1及NSE检测 行DECT检测当天收集患者空腹静脉血5 ml，严格按照说明书操作，采用化学发光法检测血清CEA、CYFRA21-1，正常值：CEA＜5.0 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml。采用酶联免疫法检测NSE，正常值：NSE＜17 ng/ml。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料均经检测符合正态分布之后，采用均数±标准差表示，进行独立样本t检验；以DECT碘图定量参数（IC、NIC、k）与肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、NSE）为自变量，构建用Logistic回归方程，对CLAC和SCLC进行鉴别诊断。采用受试者工作特征（ROC）曲线来确定阈值，并计算曲线下面积（AUC），当AUC＞0.5提示该模型对CLAC与SCLC有诊断价值，且该值越大诊断效能越高。评价单变量（IC、NIC、k、CEA、CYFRA21-1、NSE）和多个单变量联合鉴别CLAC与SCLC的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者PECT/DECT碘图定量参数的比较 2组患者在单变量分析中，CLAC组患者IC、NIC和k值均显著高于SCLC组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1及图1～2。

图1 1例74岁左上肺腺癌女性患者DECT图像及静脉期能谱

表1 CLAC与SCLC的DECT碘图定量参数比较（xˉ±s）

图2 1例79岁右下肺SCLC男性患者DECT图像及静脉期能谱

2.2 2组患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平比较 CLAC组患者血清CEA、CYFRA21-1均大于SCLC组，SCLC组NSE水平大于CLAC组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 CLAC与SCLC的肿瘤指标比较（xˉ±s，ng/ml）

2.3 DECT碘图定量参数、血清CEA、CYFRA21-1、NSE单独及联合诊断CLAC与SCLC的价值 ROC曲线表明，区分CLAC与SCLC的IC、NIC及k值的最佳阈值分别为1.05 mg/ml、0.14及1.70；血清CEA、CYFRA21-1、NSE诊断CLAC与SCLC的最佳截断点分别为22.5 ng/ml、6.19 ng/ml、21.37 ng/ml，见表3、表4。分析IC、NIC、k及血清CEA、CYFRA21-1、NSE 6个指标单独鉴别CLAC与SCLC的ROC曲线，AUC值分别为0.772、0.722、0.655、0.760、0.758、0.753，其中IC的AUC值最大。分析IC+NIC+k、CEA+CYFRA21-1+NSE及六者联合鉴别CLAC与SCLC的ROC曲线，AUC值分别为0.870、0.843、0.948，即六者联合检测的诊断效能最大，高于6项单独指标、碘图定量参数联合及肿瘤指标联合。IC、NIC及k值敏感性、特异性见表4。

表3 不同定量参数的Logistic回归分析结果

表4 不同定量参数的ROC曲线比较

3 讨论

肺癌发病率和病死率不断上升，关于肺癌发病机制，目前认可较高的为特定抑癌基因失活而促癌基因激活，以及慢性炎症、缺氧微环境等［2-3］。不同组织类型肺癌的治疗和预后有很大的差异。SCLC占的比例呈升高趋势，约占肺癌总数15%～20%［4］，在初步诊断时经常已经转移，主要是接受化疗，＜5%行手术切除［5］。SCLC确诊未治疗的患者，中位生存期仅为2～4个月，而早期治疗者可达8～20个月［5-6］。肺腺癌基于特定组织学和分子亚型的快速发展的个体化治疗，在生存时间上取得了显著的改善［7］。

肺癌的病理类型主要通过组织病理学检查来确定，但部分肺癌很难通过病理学诊断。而CT成为无创性诊断肺癌的最常用方法。有研究从肿瘤的形态学特征（包括中心位置、肿瘤直径、是否合并淋巴结肿大及血管受累与否）来区分SCLC与NSCLC［8-9］。目前研究表明DECT优于常规增强CT在肺癌亚型鉴别诊断中的应用。DECT可以提供定性或定量的信息，用于肿瘤检出、分型及分期，并评估临床的治疗效果及预测预后［10-11］。碘值可以在DECT中定量测量，并客观反映潜在的肿瘤血管生成。Spira等［12］采用与组织病理学结果相关的体积灌注CT评估肺癌血管，并证实SCLC中毛细血管通透性与腺癌相比降低。本研究中，静脉期CLAC的IC、NIC和k值明显高于SCLC，DECT碘图定量参数在CLAC与SCLC之间存在显著差异。这与SCLC以堆集式生长为主，而腺癌伏壁式生长，易形成筛孔状毛细血管，微血管密度更高的观点一致［13-14］。动脉期对比剂并未充满微血管，而延迟60 s的静脉期，造影剂可充满微血管，并能穿透基底膜，进入细胞间隙。因此，静脉期的碘浓度比动脉期高。分析ROC曲线表明，静脉期IC、NIC、k的AUC分别为0.772、0.722、0.655，均能有效地区分CLAC和SCLC。且单一变量中，IC为最有效的参数。IC、NIC、k鉴别CLAC和SCLC的最佳阈值分别为1.05 mg/ml、0.14及1.70。DECT可以无创地为肺癌在取病理检测及治疗之前提供信息，是诊断肺癌可靠的参考依据，但影像学表现常滞后于疾病进展。

血清肿瘤标志物检测操作简单、快速、且创伤小，在早期辅助诊断肺癌、监测疗效及判断预后等方面有重要意义。CEA是肺癌常用的肿瘤标志物，为非特异性肿瘤标志物，在肺癌的筛查、诊断、转移和疗效监测中扮演着重要角色［15］。陈中青等［16］研究发现，男性肺腺癌患者的血清CEA水平升高，但CEA存在于多种细胞中［17-18］，在肺癌诊断中特异性不理想。CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段，在细胞癌变时可大量释放入血，有助于肺癌的诊断、转归以及病理分型［19-20］。NSE存在于神经元、神经来源的细胞，在SCLC中的表达显著升高，是SCLC较特异的标志物，利于评估SCLC对抗肿瘤药物的疗效［21］。本研究中，CLAC组血清CEA、CYFRA21-1高于SCLC组，SCLC组NSE水平高于CLAC组。CEA、CYFRA21-1、NSE在CLAC与SCLC血清中的含量存在差异，有助于肺癌病理类型的鉴别，使患者能够得到及时有效的个性化治疗，从而提高生存率。但由于肿瘤细胞生物学具有复杂性及多态性的特点，导致单一肿瘤标志物特异性及敏感性的局限性。

本研究分析了CLAC与SCLC患者的DECT碘图定量参数及肿瘤标志物。ROC曲线结果显示，DECT成像的IC、NIC、k及血清CEA、CYFRA21-1、NSE单独及联合诊断CLAC与SCLC的AUC分别为0.772、0.722、0.655、0.760、0.758、0.753、0.948，联合诊断的敏感性为95.5%，特异性82.1%，提示六者联合检测对CLAC与SCLC的诊断价值高于单独检测、单纯碘图定量参数联合或肿瘤指标联合检测。将DECT参数与肿瘤标志物相结合进行多因素分析时，明显提高了CLAC与SCLC的诊断效能、敏感性。

综上所述，临床诊断CLAC与SCLC时，可结合DECT碘图定量参数与血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平，并综合患者临床表现，无创地为肺癌患者于治疗前提供准确的病理信息，减少误诊或漏诊，有助于临床医生早期诊断和及时治疗，从而改善预后。本研究样本来源于单中心，数量较小，肺癌的病例类型只包括CLAC和SCLC，期待未来更多中心、更大的样本量及更多肺癌亚型来进一步验证。