维生素K在骨质疏松症治疗中的临床研究进展

宁传荣，李倩

（1.皖南医学院全科医学专业硕士研究生，安徽 芜湖241002；2.皖南医学院弋矶山医院急诊内科）

骨质疏松症是人体骨量减少、骨小梁等微结构破坏而导致的骨强度下降、脆性增高，骨折风险增大的全身代谢性骨病。从骨质疏松致病因素的角度，大致可将其划分为继发性与原发性两大类［1］。有研究表明骨质疏松症的患病率和发病率与年龄之间具有统计学意义，且随着年龄的增长而升高［2］。2016年我国60岁以上老年人骨质疏松症患病率为36%，女性在绝经期因受雌激素水平的影响其发病率明显较男性高，其中女性发病率为49%，男性发病率为23%［3］。绝大部分抗骨质疏松药物多针对绝经所致骨质疏松症，抑制骨钙流失，只有少量的药物是通过促进骨形成或增加骨转换来调节骨代谢［4］。维生素K在体内经过循环代谢产生的还原型维生素K，能够调节谷氨酰胺γ-羧化酶催化的γ-羧化过程，在骨组织代谢中发挥着重要作用，它通过促进骨矿化、抑制骨吸收来治疗骨质疏松症，在临床工作中得到更多的关注。维生素K是从麻子油和动物肝脏中发现并提取的一种具有叶绿醌生物活性的物质，包括K1、K2、K3、K4等几种形式，维生素K1来自于植物，主要通过饮食提供；维生素K2由肠道细菌合成，二者均属于脂溶性维生素，从化学结构上看，两者均为2-甲基-1，4-萘醌衍生物，有耐热性，需要避光保存；维生素K3、K4是通过人工合成的，为水溶性维生素。

1 维生素K治疗骨质疏松症机制

1.1 维生素K促进骨矿化 维生素K是骨钙素分子结构中γ-羧基谷氨酸残基羧化过程中的重要因子，骨钙素羧化后与羟基磷灰石和钙离子的结合能力得到增强，可以促进骨矿化。维生素K可以与前成骨细胞的细胞核内的异质物受体（SXR）结合，使肌节同源框（Msx2）表达增多，促进成骨前体细胞分化，使TSK（可以编码一种具有胶原聚集作用的蛋白）和细胞外基质相关基因母系蛋白2（MATN2）表达增多，促进骨基质蛋白的分泌，也使骨胶原增多，促进胶原酶联聚集，形成胶原纤维［5］。体外实验发现维生素K能够促进成骨蛋白的表达，如成骨前体细胞及骨髓间充质干细胞中骨钙素、碱性磷酸酶等，以此来促进细胞成骨分化［6］。

1.2 维生素K抑制骨吸收 维生素K不仅可以促进骨形成，还可以抑制破骨细胞活性，使破骨细胞数量下降，减少骨吸收。它主要通过以下几种方式起效：（1）维生素K直接诱导破骨细胞凋亡从而降低破骨细胞数量，且其使用时长与破骨细胞凋亡数量呈显著正相关［7］；（2）通过抑制环氧化酶2（COX-2）表达和前列腺素2（PEG2）合成，来抑制破骨细胞，降低骨吸收［8］；（3）抑制白细胞介素-1（IL-1）等骨吸收因子和核因子κB（NF-κB）等破骨细胞分化因子，进而抑制骨吸收［9-10］；（4）蛋白激酶C（PKC）的表达与破骨细胞的数量及活性呈正相关，维生素K可通过使PKC的表达能力下降，从而显著抑制破骨细胞的数量及活性［11］；（5）通过抑制溶酶体（组织蛋白酶）的mRNA表达，使溶酶体降解骨基质减少，造成破骨细胞数量下降来减少骨吸收［11］。

2 维生素K用于治疗特殊人群骨质疏松症

2.1 儿童骨质疏松症 儿童的新陈代谢较成人旺盛，其骨骼代谢亦是如此，它通过合成和吸收对骨进行不断的塑造和重建。儿童生长发育较快，一些症状极容易忽视，且骨质疏松症一般发病缓慢，但考虑其危害性较大，如无法及时诊治，在相应的年龄段，骨量将无法达到峰值，这不仅会对儿童的生长发育造成影响，也会使成年以后出现骨质疏松的概率提高，更加需要引起大家的重视。维生素K可通过参与合成骨钙蛋白来调节骨骼矿物质合成，现也逐渐应用于儿童骨质疏松症的治疗中。胡雪松等［12］研究发现，在儿童废用性骨质疏松症中，单用钙尔奇D的治疗效果较维生素K联合钙尔奇D差，两者联用在促进骨矿化、增加骨密度方面效果显著。还有研究发现，维生素K2联合维生素D3对于佝偻病的治疗效果比单用维生素D3更能提高佝偻病患儿骨钙素羧化率，以此促进骨骼矿化［13］。刘黎明等［14］研究发现，儿童体内维生素K2下降时会对儿童骨骼发育起到反作用，且随着儿童快速的生长发育和维生素K2的长期缺乏，可能会造成骨量下降或骨矿化不理想，导致骨折风险增加。有报道，儿童骨健康与其成骨细胞维生素K营养状况有关，儿童成骨细胞维生素K营养状况越差，骨健康相应受其影响越大，骨钙蛋白未羧化率与小儿成骨细胞维生素K2的营养状况相关，其中骨钙蛋白未羧化率最低的是0～3个月，依次增高的年龄段为9～14岁、3～9岁、1～3岁，最高的是3个月～1岁儿童［15］。现阶段生活水平提高，儿童生长发育较快，体内钙缺乏较严重，较易形成骨质疏松及佝偻病；3个月~1岁儿童缺钙及维生素K尤为严重，骨钙蛋白未羧化率最高，因其饮食单一，无法通过食源性补充维生素K，肠道菌群尚未建立完善，无法合成维生素K，故其骨质疏松症发病率偏高，因而在需要补充钙剂的患儿及适龄儿童中，可适量加入维生素K以降低骨质疏松症发病率。除儿童骨质疏松症受其影响，也有部分儿童因维生素D、K等的缺乏而形成矮小症对儿童的生长发育及心理状况都会产生消极影响。彭艳［16］研究结果显示，矮小症患儿血清维生素K及骨密度水平低于正常儿童，提示矮小症患儿与骨密度及维生素K缺乏具有显著相关性。因此及早关注儿童维生素K营养状况，及时补充维生素K可能对预防和治疗矮小症起积极作用。

2.2.妊娠、哺乳期相关的骨质疏松症 妊娠、哺乳期相关性骨质疏松症是一种骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病，它的特征是骨组织微结构的破坏和骨量降低，其发病率较少，主要表现为妊娠最后3个月和产后早期下腰部、臀部或下肢的剧烈疼痛，日常活动受限，并可能导致骨折的发生，极大降低了母儿的生活质量，对母儿产生消极影响，故更需要被重视。有研究报道，维生素K对妊娠、哺乳期相关性骨质疏松症具有很好的疗效。Tsuchie等［17］报道使用维生素K2治疗4例妊娠、哺乳期相关性骨质疏松症患者，每日给予每例患者45 mg维生素K2，经过一段时间的治疗，均取得良好的效果，患者疼痛减轻，腰椎及股骨颈的骨密度均明显升高。孕妇可以通过口服维生素K来加强骨形成，减少尿钙排出，避免过度骨吸收，维持骨代谢平衡。虽然母血维生素K含量仅有1/30左右可以通过胎盘到达胎儿脐血中，但对于正在使用影响维生素K代谢药物的孕妇可以通过口服适量的维生素K来增加胎儿体内维生素K的含量，以达到预防新生儿出血症的发生［18-19］。虽然目前维生素K用于妊娠、哺乳期相关性骨质疏松症治疗案例较少，但考虑治疗剂量维生素K对孕晚期母儿的积极作用较大及少有不良反应，故维生素K用于妊娠、哺乳期相关性骨质疏松症治疗及应用于孕晚期防治新生儿出血症有着很好的发展前景。

2.3 男性骨质疏松症 男性骨质疏松症的发病率和患病率逐年上升，导致其伤残率和死亡率也居高不下。我国国家食品药品监督管理局批准的可用于治疗男性骨质疏松症的药物很少，四烯甲萘醌属于维生素K的同型物，用于治疗骨质疏松症无性别之分，当其与双磷酸盐联合治疗男性骨质疏松症时，可以改善骨形成指标，维持骨密度［20］。毛未贤等［21］通过研究维生素K联合骨化三醇、钙尔奇D治疗男性骨质疏松症，结果发现维生素K可提高患者腰椎与股骨颈骨密度，维生素K治疗男性骨质疏松症效果显著。维生素K2在促进骨矿化、抑制骨吸收，提高骨密度的过程中作用显著，故在未来的男性骨质疏松症治疗中，维生素K联合提高骨量药物有望成为临床上治疗男性骨质疏松症的重要策略之一。

2.4 绝经后妇女骨质疏松症 绝经后骨质疏松症严重影响女性的生活质量及其健康管理，骨质疏松及其相关骨折的发生可使绝经后女性其他相关疾病的患病率和死亡率相应上升，在50岁以上的妇女中绝经后骨质疏松症发生率极高，尤其好发于女性绝经后5～10年内，绝经后女性体内雌激素分泌减少，破骨细胞的抑制作用减弱，导致骨吸收增强。因骨吸收过度，即使成骨细胞介导的骨形成有着代偿性增加，但两者之间相对平衡被打破，最终导致骨强度下降。骨骼对外力的敏感性随着雌激素分泌的减少而下降，会造成骨骼呈现出与废用性骨丢失相似的病理变化，随之骨结构、骨量和骨密度的进行性变化从而导致病理性骨折的发病率上升和患者的死亡率增加［1］。围绝经期妇女和绝经后10年内的女性骨代谢较老年期女性活跃，女性进入老年期后，破骨细胞和成骨细胞的活性都有着不同程度的下降，骨代谢减慢［22］。1992年，日本Qrimo等［23］在关于维生素K2的剂量研究中以12、45、90和135 mg/d分组，通过微量测定法和（或）单次光子吸收法测定绝经后骨质疏松症的女性，得出结论：使用维生素K2来增加骨量参数的最小有效剂量是45 mg/d。Villa等［24］研究发现，在应用于患有骨质疏松症的绝经后女性时，45 mg/d的维生素K2剂量非常有益于骨和血管的健康。此外，Je等［25］的研究发现，足量吸收的维生素K2能够减少血清羧化不全骨钙素，增强绝经后妇女的脊柱椎体的骨密度，从而延缓骨质疏松的发展和降低骨质疏松性骨折的发生风险。维生素K2在临床治疗骨质疏松症患者中的应用表明，其不仅可以增加骨密度且能促进血管健康，故维生素K2有望成为治疗绝经后妇女骨质疏松症的基础用药。

2.5 老年性骨质疏松症 发生在70岁以上的老年性骨质疏松症，其大致可有两类因素导致，其一是年龄增大造成骨代谢失平衡，骨吸收增多，骨形成减少，导致进行性骨丢失；其二是年龄增长、雌激素缺乏，导致免疫系统无法处于高度活化状态。炎性反应介质肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）均可诱导巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子-κB受体活化体配体（RANKL）的表达，从而使破骨细胞活化，成骨细胞抑制，导致骨形成减少，进而造成骨量减少［1］。老年性骨质疏松症的病理特征是骨矿物质含量下降，骨微细结构破坏，表现为骨小梁间隙增宽、骨小梁变细且数量减少。因男性雄激素水平是逐渐下降的，且其峰值骨量高，出现骨丢失的年龄迟，故老年男性相较于女性而言，骨量丢失的程度相对较轻，速度相对缓慢［22］。研究发现，对于老年性骨质疏松症伴肾功能不全的或骨折风险较低的患者，可以通过补充维生素K2来维持骨健康［22］。有研究表明，维生素K2联合其他抗骨质疏松药物如利塞膦酸钠等，治疗老年性骨质疏松症效果较好［26-27］。一项长达1年的随机对照试验研究发现，老年原发性骨质疏松症患者的治疗中，维生素K2联合米诺膦酸与单用米诺膦酸组相比，更能有效降低血清未羧化骨钙素等［28］。这些研究均说明维生素K2不仅能够促进骨形成，抑制骨吸收，还能够增加骨质疏松症患者的骨密度，与抗骨质疏松类药物联用效果优于单用一类药物，希望将来在老年性骨质疏松症的治疗中，维生素K2类联合抗骨质疏松类药物会应用的越来越广泛。

2.6 糖尿病及高血压病患者并发骨质疏松症 糖尿病患者的胰岛素缺乏、高糖状态、峰值骨量获得不足、血糖控制不佳等均会对骨代谢造成影响，它们可使成骨细胞功能不全，减少骨钙素的释放，骨转换下降，由此更易使糖尿病患者并发骨质疏松症，最终使骨折风险增加，需引起重视［29］。骨钙素原在维生素K依赖羧化酶的作用下羧化后与羟基磷灰石结合能力变强，促进成骨细胞分泌，同时骨钙素还可以促进胰岛素分泌及改善靶器官敏感性从而起到降低血糖的作用［30］。有报道发现，2型糖尿病患者血中维生素K含量低于正常人，且经维生素K羧化后的骨钙素还可以调控胰岛素的信号途径及胰岛B细胞增殖相关基因的表达，促进胰岛素的分泌，改善胰岛素敏感性与糖代谢，故补充维生素K可使2型糖尿病患者病情得以缓解［31-33］。国内有学者在治疗老年2型糖尿病时辅以维生素K治疗6个月后，患者腰椎、股骨颈骨密度均升高［34］。糖尿病患者易继发骨质疏松症，故在糖尿病治疗中，除应有治疗糖尿病的药物外，可适当加入维生素K提高疗效及减少部分并发症的发生。

高血压患者通常也易并发骨质疏松症，国外有报道，使用维生素K可以明显地改善高血压伴随的骨质疏松症状［35-36］。亦有研究表明，维生素K缺乏可能导致基质γ-羧基谷氨酸蛋白羧化不足从而增加血管钙化，造成血管壁弹性不足，顺应性下降，血管相关性高血压更易发生，故补充维生素K对因其缺乏导致的高血压患者具有一定的作用［37-38］。但抗高血压药物中袢利尿剂的使用会使尿钙增多，骨密度下降，从而加重骨质疏松症状［39-40］，故在联合用药治疗高血压合并骨质疏松症患者时，不仅需要考虑抗高血压药物对骨密度的影响，还可以加入适量的维生素K以提高疗效。

3 维生素K治疗骨质疏松症的不良反应

维生素K作为凝血途径中重要的参与因子，使用维生素K2治疗骨质疏松症时，很多人担心会导致血液高凝状态等不期望事件，引起高栓塞风险。然而临床研究表明，即使维生素K2剂量超过40 mg/d，也未有高凝血状态的发生［41］。即使在人体多个系统中都曾出现使用维生素K的不良反应，以及过敏性休克的不良现象，但此类不良反应多出现于静脉途径用药且量大者，口服吸收适量者出现极少，口服吸收适量者偶有恶心、呕吐等消化系统症状，以及皮疹的皮肤表现，但此类不良症状会在停药后消失［42-44］，故口服维生素K适量者出现的不良反应可视为轻微可控。

4 小结与展望

维生素K与骨组织代谢息息相关，它不仅对骨吸收可以起到抑制作用，还可以对骨矿化起到促进作用，尤其对维生素K缺乏引起的骨质疏松症具有防治作用，且联合其他抗骨质疏松药物治疗时效果更佳。虽然维生素K在临床应用中有不良反应事件发生，但多以静脉途径剂量大者为主，口服吸收适量者不良反应少且轻，易于治疗，故维生素K可否作为防治骨质疏松症常规药物，高血压、糖尿病、慢性肾衰竭等慢性疾病的辅助治疗药物以及其相应剂量的确定，还需要大量的循证医学证据，希望未来维生素K可以更好地被用于临床诊疗。