“慌张样步态”舞蹈病—棘红细胞增多症1例并文献复习

刘一文，韩永升

患者，男，49岁。因“不自主乱动、努嘴吐舌8年，前跄步态1年余”于2021年9月20日入院。患者8年前无明显诱因出现双上肢不自主甩动，后发展至四肢不自主乱动，伴有耸肩、挤眉弄眼、唇舌咬伤，并逐渐加重。3年前基因检测VPS13A存在纯合突变(图1)，明确诊断为舞蹈病—棘红细胞增多症，主要予以氟哌啶醇抗舞蹈病治疗后，上述症状有所缓解。1年前患者行走时出现短暂发作性慌张步态，该异常步态出现频率逐渐增多。查体：神清，言语含糊，舌尖可见溃疡状创面，安静状态下可见不自主挤眉弄眼、努嘴吐舌、转颈耸肩动作，四肢可见不自主乱动。四肢肌力正常、肌张力减弱，双侧膝腱反射消失，双侧巴宾斯基征未引出，腹壁反射减弱，指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准，双手快复轮替动作笨拙。汉密尔顿焦虑量表评分16分，抑郁量表评分24分。实验室检查：AST 109 U/L，CK 1 971 U/L，CK-MB 86 U/L，LDH 422 U/L;末梢血涂片棘红细胞占比约20%(图2A)。扫描电镜：棘状红细胞占比约30%(图2B)。头颅MR示：两侧侧脑室前角扩大、双侧尾状核萎缩(图3)。肌电图：多处神经感觉传导轻度减慢。步态及平衡检测：步态周期异常、站立平衡能力减退。因患者出现类似帕金森病(PD)样慌张步态，考虑与抗舞蹈病用药有关，治疗上先予以氟哌啶醇逐渐减量，慌张样步态未见改善，同时四肢乱动等舞蹈症状加重；换服氘丁苯那嗪抗舞蹈病治疗，效果欠佳。后治疗上继续予以氟哌啶醇、利培酮抗舞蹈病治疗，巴氯芬、安坦改善运动障碍，文拉法辛、艾地苯醌改善精神症状等综合对症处理。半年后随访，患者四肢不自主乱动、舌唇咬伤、言语/吞咽障碍等情况较前明显改善，慌张样步态发生频率亦较前减少。

图1 患者chr9:79972668处存在c.7867C>T的纯合突变

图2 患者外周血见大量棘状红细胞

图3 头颅MR提示两侧侧脑室前角扩大、双侧尾状核萎缩

讨 论舞蹈病—棘红细胞增多症(Chorea-acanthocytosis, CHAC)为一罕见的神经变性疾病，以渐进性运动增多和红细胞形态异常改变为临床表现。其特征是各种神经系统功能障碍，例如癫痫发作和与基底节相关的运动障碍、周围神经病、痴呆、精神病和言语/吞咽困难[1]。

现已明确CHAC是由编码Chorein蛋白质的VPS13A基因突变引起，其遗传形式一般符合常染色体隐性遗传(AR)[2]。口面部肌张力障碍，如进食障碍及舌和嘴唇的咬伤是CHAC典型的临床症状[3]。棘红细胞增多亦为本病的主要特征之一，但不是所有CHAC患者都伴有棘红细胞增多，且棘红细胞增多可能在疾病早期并不出现[4]。本例患者曾在外院行棘红细胞检查未见异常，而在其他医院检查棘红细胞占比显著增多，可见外周血涂片因检测方法不当而误差较大，建议行扫描电镜明确诊断。CK升高是CHAC典型的肌酶异常表现，其水平升高的机制尚不清楚，可能与神经源性肌肉萎缩、不自主运动和癫痫有关。Sorrentino等[4]报道发现，CHAC患者存在神经源性肌肉萎缩。Limos等[5]通过组织学证实其肌肉变化是由于慢性失神经支配的继发性改变。Melone等[6]发现CHAC肌肉中的tTGase水平明显升高，从而使异肽键过度交联导致构象变化，导致膜扭曲，增加CK的释放与棘细胞增多。目前在CHAC中还没有发现明显的表型相关性，高CK水平、棘细胞计数亦不能预测疾病的严重程度[7]。MR提示纹状体萎缩对诊断CHAC意义较大，但MR表现可显著晚于临床症状。PET分析能够在早期发现CHAC患者尾状核、壳核和额叶皮质的血流和葡萄糖代谢的减少，即使此时头颅MR未表现出明显异常[8-9]。

CHAC患者常伴有智力减退及精神异常。Bruneau等[10]研究发现，CHAC伴有皮质下痴呆，具有思维不连贯、执行力注意力障碍、记忆力减退及判断力缺乏等特点。精神症状常以社会行为异常和个性改变最为常见，常见强迫、焦虑、抑郁、妄想、情绪不稳、注意力涣散等临床表现。本例患者汉密尔顿焦虑与抑郁量表的测试结果表明存在焦虑和抑郁状态，这提醒患者家属及医生应当关注CHAC患者的心理健康。患者慌张步态发作时的步态周期显著缩短，约为其正常步态周期的22.1%。睁闭眼站立平衡能力均减退，即使其Berg平衡功能评分正常。步态及平衡障碍病理机制复杂，与大脑神经网络受损，大脑皮质及皮质下深部核团结构如丘脑等低代谢和凋亡病变、小脑前庭系统受损等有关[11]。患者双手快复轮替动作笨拙、指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准，腹壁反射减弱，这些均提示CHAC患者的颅内外神经广泛受损。

本病需与其他神经棘红细胞增多症相鉴别。CHAC和麦克劳德综合征(MLS)多有CK和肝酶的升高，或伴有癫痫发作及周围神经的损害。但CHAC以严重的口唇咬伤为特点，MLS以心脏损害为特点且为 X 连锁隐性遗传性疾病，仅发生于男性，鉴别诊断主要依靠红细胞表面Kell抗原，正常表达则可以排除MLS。类亨廷顿病2型的认知功能障碍表现突出、泛酸激酶相关的神经退行性疾病发病年龄较小，且有其独特的“虎眼征”。临床上诊断困难时，基因检测是帮助患者确诊的可靠方法。

本病尚无有效的治疗方法，目前只能根据已提出的可能发病机制给予对症治疗。根据本病有多巴胺活动过度、胆碱能活动受抑制及脑内γ-氨基丁酸减少等生化改变。可选用对抗多巴胺能药物或多巴胺受体拮抗剂、胆碱能药物、增加脑内酪氨酸含量的制剂、神经营养药物、抗抑郁药物等。另外肉毒毒素注射治疗可以改善CHAC口面部肌张力障碍，苍白球内侧部、腹后外侧部脑深部电刺激术(DBS)可能是改善舞蹈样动作的有效方法[12-13]。

本病例诊断过程曲折，患者病程中后期出现了慌张样步态且伴有平衡障碍，这对认识CHAC患者临床运动障碍的多样性意义较大。希望通过对该病例诊疗过程的梳理，加深神经科医生对该病的认识，提高对该病的诊疗水平。