SGK1对树突棘和认知功能及相关疾病影响的研究进展

周元青 综述 徐平，刘海军 审校

遵义医科大学第一附属医院神经内科，贵州 遵义 563000

基于目前研究，血清和糖皮质激素调节激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)活性增强可促进高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、中风、炎症(包括炎症性肠病和自身免疫性疾病)、心脏纤维化、蛋白尿、肾功能衰竭以及肿瘤生长[1]。此外，最近有研究表明SGK1可通过海马及前额叶皮质中表达的变化介导树突棘(dendritic spines)及认知功能改变。而认知功能和树突棘改变与众多神经退行性疾病相关。神经退行性疾病阿尔茨海默病(alzheimer's disease，AD)是最常见的痴呆症，以记忆力与认知功能逐渐、不可逆减退为特征。SGK1在认知功能和树突棘改变中发挥作用，这表明SGK1可能成为治疗认知功能相关疾病如AD的潜在靶点。

1 SGK1生物学特性

血清和糖皮质激素调节激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)是磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K)信号通路下游广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase)。最初定义为大鼠乳腺肿瘤细胞对血清和糖皮质激素刺激的早期转录基因。然而，随后的研究表明，SGK1在大量的外界刺激如转化生长因子(transforming growth factor)等影响下在各种细胞类型中广泛表达转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)；多种内分泌激素如胰岛素、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和皮质酮(corticosterone)；细胞调控因子如胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、肝细胞生长因子(hepatic growth factor，HGF)，此外还有凝血酶(thrombin)均被认为是SGK1激活的内源性调节因子。除了PI3K信号分子，如骨髓激酶/细胞外信号调节激酶5(bone marrow kinase/extracellular signal-regulated kinase 5，BK/ERK5)、p38α、钙敏感型钙调素依赖性蛋白激酶(calcium-sensitive calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKK)也是SGK1重要的上游激酶。SGK1激活后在调节基本的生物活性，如离子通道开放、代谢物转运、激素释放和细胞存活等方面起着关键作用。SGK1的表达受细胞应激和激素(包括糖皮质激素和盐皮质激素)的调节。SGK1的过度表达和活性改变与多种疾病的进展有关，包括AD、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、中风、纤维化疾病、血管钙化、不孕症、自身免疫性疾病和肿瘤生长等[2-3]。

2 树突棘与认知功能

2.1 认知功能 认知功能是大脑接受外界刺激后对刺激进行加工处理并获取有效信息的过程，包含记忆、语言、执行、理解和推理等。除了AD外，许多疾病都会有认知功能发生变化的表现，如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)、PD、抑郁症等。

2.2 树突棘 树突棘是树突上的小突起，在大小和形状上表现出显著的可变性。谷氨酸能突触前成分通常与从树突延伸出来的特殊隔室形成突触(突触后)，这种特殊隔室即为树突棘。树突棘是形成突触的关键部位，是大脑中大多数兴奋性突触的突触后位点，其对神经元维持正常功能至关重要[3]。

2.3 树突棘与认知功能 树突棘有丝状伪足型(Filopodia)、细长型(Thin)、蘑菇型(Mushroom)以及短粗型(Stubby)四种形态，其中前两种是树突棘的不成熟状态，其突触后致密物中含有N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)，与学习行为相关；而后两种为成熟型树突棘，突触后致密物中富含α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR)，与记忆存储功能相关。非成熟树突棘与成熟树突棘之间可进行双向变化，而这代表着突触结构可塑性(synaptic plasticity)的变化。树突棘形态的细微改变可以对神经环路的连接模式以及随后的认知行为产生显著影响[4]。树突棘的形态、大小和分子组成各不相同，突触中树突棘的形成、可塑性和稳定性被认为与学习记忆等认知功能有关。突触缺失是认知障碍相关疾病的早期事件，是认知衰退的结构相关因素，有研究表明衰老相关的认知能力下降是由树突棘密度和形态的细微变化驱动的，且有研究发现随着年龄的增长，人类和非人类的灵长类动物的背外侧前额叶皮质(The dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)会出现树突棘缺失[5]。而DLPFC的BA46(brodmann area 46，BA46)与包括工作记忆在内的认知能力密切相关，在灵长类动物和人类中该大脑区域在年龄相关的记忆丧失和神经退行性疾病中非常脆弱[6]。海马锥体神经元的树突棘具有活动依赖性结构和功能可塑性，而这对学习和记忆至关重要[7]。在海马CA1和齿状回(dentate gyrus，DG)中，突触可塑性和成熟度的变化与这些棘的形态变化有关，海马树突棘的结构异常与影响记忆和认知的疾病有关，包括AD[8]。Drebrin是树突棘中一种主要的F-肌动蛋白(F-actin)结合蛋白，在树突棘的形态改变和可塑性的调控中起重要作用。Drebrin能够调节突触形态和长期记忆，在AD中Drebin的有效表达可提高认知能力，减轻认知功能障碍[9]。

3 SGK1与树突棘

树突棘有助于正常的突触功能和记忆形成。肌动蛋白(actin-binding proteins)是树突状棘的主要细胞骨架成分。树突棘形态变化是由肌动蛋白细胞骨架(The actin cytoskeleton)驱动的，包括聚合和解聚。肌动蛋白动力学(actin dynamics)在突触结构和功能可塑性中起着关键作用[10]。肌动蛋白可由多种途径调节，包括RhoGTP家族成员的信号传导：RhoA、Rac1和Cdc42[5]。Rho家族是Ras超家族成员之一，研究最广泛的Rho家族成员是Rac1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1)，Cdc42(cell division control protein 42)和RhoA(ras homolog gene family，member A)。大量的研究表明，它们是突触后树突棘形态和密度的主要调节因子，因此在学习和记忆中发挥重要作用。激活时，Rac1和Cdc42可促进树突棘形成、生长和稳定，但激活的RhoA的作用与Rac1和Cdc42相反[7，11]。Rictor被证明是Rac1和Cdc42的正调控因子，Profilin-1和Cofilin是Rho的下游效应因子。Rictor(rapamycin-in-sensitive companion of mTOR)的功能是控制肌动蛋白细胞骨架聚合，涉及RhoGTP家族的成员及其下游效应因子Profilin-1(诱导肌动蛋白聚合)和Cofilin(诱导肌动蛋白解聚)[12]。Rictor敲除选择性损害长时记忆和后期长时增强(long-term potentiation，LTP)，说明Rictor在空间记忆调控中的重要作用[13]。海马特异性SGK1过表达增加了CA1树突状棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海马特异性SGK1过表达不影响Confilin水平[14]。

4 SGK1与认知功能

众所周知，海马体在调节学习和记忆方面极为重要，并且其功能可以通过应激和糖皮质激素受体激活直接调节，海马对学习的贡献被认为依赖于特定亚区域内突触可塑性的变化，海马这些功能变化伴随着树突棘数量和形态学改变。在海马中，SGK1是丝氨酸/苏氨酸激酶AGC(PKA/PKG/PKC)亚家族的成员，对学习和记忆巩固非常重要，可通过调节小鼠海马SGK1表达调节学习。SGK1在海马DG表达增加时树突棘的总数增加，主要是由蘑菇棘的增加驱动的，而CA1区SGK1活性的降低增加了树突棘的总数，主要是由蘑菇棘和短粗棘的显著增加驱动的。SGK1在这些区域的不同作用可能是由SGK1与树突棘形成和稳定所需的多种途径的相互作用介导的。由于成熟突触的形成是学习和记忆的重要组成部分，这表明SGK1是认知和记忆相关变化的潜在靶点。此外SGK1还调节前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)的树突棘形态[8]。学习和记忆不仅涉及海马，还涉及其他皮质区域，如内嗅皮质(entorhinal cortex)和PFC[15]。

5 SGK1与认知障碍性疾病阿尔茨海默病

AD的高发病率和治疗无效已成为当今世界面临的主要挑战之一。AD是老年痴呆症的主要病因，导致记忆丧失和认知能力下降。它的病理特点是脑内的细胞外β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)积聚，以及细胞内的高磷酸化和裂解形式的微管相关蛋白Tau[16]。突触功能障碍和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)加工异常是AD的早期病理特征[17]。APP代谢异常和Tau蛋白磷酸化异常分别导致神经炎性斑块(neuritic plaques)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)的形成。有研究表明人体中分泌的Tau增加了初级皮质神经元中Aβ的产生。Aβ和Tau蛋白的聚集导致神经元和突触的功能障碍和丧失，从而导致痴呆症[18]。SGK1在治疗AD相关记忆损伤中发挥着关键作用，其途径包括上调APP的非淀粉样形成过程和Aβ的降解，增加树突棘可塑性相关蛋白和介导高磷酸化tau蛋白降低。

5.1 上调APP的非淀粉样形成过程和Aβ的降解 Aβ积聚是AD的决定性病理特征，导致神经元功能障碍、突触丧失，最终导致神经原纤维变性[19]。海马体是研究最多的大脑结构之一，在快速自动形成新记忆方面至关重要，但不能长时间保留它们，因此在学习、记忆形成以及巩固和认知方面起着重要作用[20]。越来越多的证据表明，海马的结构和功能受多因素的调控，在AD中海马受到严重影响，由于海马体是学习和记忆的中心，也是AD最重要的靶点之一[21]。海马神经发生(hippocampal neurogenesis)已被证明受糖皮质激素治疗的调节，SGK1参与空间记忆的形成和巩固[22]。Aβ的积累和聚集可导致AD中的神经元死亡和认知功能障碍[23]。Aβ是由β分泌酶BACE1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)通过APP的蛋白水解过程依次切割而成[24]。ADAM10(disintegrin metalloproteinase 10)是主要的α-分泌酶，负责APP的非淀粉样变性过程，从而阻止Aβ产生[25]。此外，胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)已被证明可以降解Aβ[26]。SGK1的过表达显著增强了Aβ的降解，因为SGK1的过表达显著增加了海马IDE(降解Aβ的酶)的水平。尽管另一种Aβ降解酶脑啡肽酶(neprilysin，NEP)和IDE已被证明在细胞外和细胞内Aβ降解中起着重要作用，但IDE对Aβ结构形成底物具有特异性，使其成为阻止与AD相关的毒性Aβ寡聚体形成的主要蛋白水解酶[27]。IDE被认为是负责人海马裂解物中Aβ清除的主要蛋白酶[28]。因此，Aβ产生和沉积时在经SGK1过表达处理后，海马α-分泌酶ADAM10和Aβ降解酶IDE水平显著升高，而海马γ-分泌酶和β-分泌酶BACE1水平不变。综上，SGK1过表达导致Aβ产生和沉积的减少涉及两种方式：增加淀粉样蛋白的非淀粉样代谢和增加Aβ降解。然而SGK1如何调节ADAM10和IDE的表达还有待进一步研究。抑制海马SGK1过表达时Aβ产生是由于增加了ADAM10介导的APP的非淀粉样形成过程，但不影响BACE1介导的APP的淀粉样形成过程[14，29]。

5.2 增加树突棘可塑性相关蛋白 肌动蛋白是树突棘的主要细胞骨架成分。树突棘形态变化是由肌动蛋白细胞骨架驱动的，包括聚合和解聚。肌动蛋白动力学在突触结构和功能可塑性中起着关键作用。肌动蛋白由多种途径调节，包括RhoGTP家族成员的信号传导：RhoA、Rac1和Cdc42，此外还涉及Rictor、Profilin-1和Confilin。AD小鼠的CA1树突棘密度显著降低，SGK1的过表达限制这种降低，且SGK1表达与树突棘形态呈正相关。在AD小鼠中海马特异性SGK1过表达增加了CA1树突状棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海马特异性SGK1过表达增加不影响Confilin[14]。综上，SKG1通过增加树突棘可塑性相关蛋白从而在AD相关记忆损伤中发挥着关键作用。

5.3 SGK1介导高磷酸化tau蛋白降低 微管相关蛋白Tau的突变与AD的发病机制有关，因为Tau缠结与微管解体、转运障碍、突触功能障碍和神经元变性有关。过度磷酸化的tau失去了其结合和稳定微管网络的能力，更容易自聚集成成对的螺旋丝(paired helical filaments，PHFs)，其中包括NFT。脑内NFT的数量与AD临床痴呆的严重程度呈正相关，提示tau蛋白过度磷酸化可能参与了认知功能障碍[16]。基因SGK1编码血清和糖皮质激素调节激酶1，在AD患者的PFC中也显著升高。服用特定的SGK1抑制剂可降低高磷酸化tau蛋白，恢复PFC谷氨酸能突触功能，并改善AD小鼠的记忆缺陷。说明SGK1是AD治疗干预的一个潜在的关键靶点[30]。最后PFC的树突棘密度与tau病理增加呈负相关，但与Aβ病理无关，这表明tau和Aβ在AD的进展中对树突棘结构和可塑性有不同的影响。Aβ和tau-PET成像的纵向评估表明，Aβ累积率可预测tau累积的发生，而tau累积率可预测认知障碍的发生[31]。

6 SGK1与其他认知相关疾病

创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)表现为与tau沉积(tau deposition)增加相关的神经认知功能障碍，tau沉积主要由AD脑中高磷酸化的tau组成。PTSD时SGK1的过度表达增加了磷酸化ERK1/2的水平，并导致Ser199和Ser396的tau过度磷酸化[32]。内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex，mPFC)SGK1基因敲除降低了对应激性记忆损伤的抵抗力[33]。SGK1表达水平下降是α-突触核蛋白(alpha-synuclein)增加的重要原因，α-突触核蛋白增加是PD多巴胺能神经元死亡的主要原因[34]。SGK1可能是反复低血糖的促认知作用的部分原因[35]。SGK1调节PFC树突棘形态，PFC突触传递的调节障碍与社交障碍、情感障碍和记忆丧失密切相关，包括自闭症、精神分裂症、抑郁症、AD等[36]。

7 展望

有限的研究表明SGK1在大脑内表达及活性改变可介导认知功能改变与树突棘形态及数量的改变，仍需大量研究对SKG1在树突棘和认知功能及相关疾病中的作用进行探索。SGK1通过上调APP的非淀粉样形成过程和Aβ的降解，增加树突棘可塑性相关蛋白，介导高磷酸化tau蛋白降低等途径在治疗AD相关记忆损伤中发挥着关键作用。这对认知功能障碍疾病如AD的治疗具有重大意义，众所周知随着人口老龄化，AD的发病率越来越高，但却没有一种有效的治疗手段阻止其病程的进展。通过对SGK1在树突棘和认知功能及相关疾病中作用机制和联系的逐渐阐明，临床有望开发新型药物通过作用于SGK1来控制树突棘改变、改善认知功能，并最终有望成为新的、有效的延缓AD进展的治疗靶点。