帕金森病患者行盐酸苯海索联合吡贝地尔治疗的有效性和安全性分析

徐海峰

(固始县人民医院 神经内科，河南 信阳 465200)

帕金森病是神经系统病变的主要类型，是慢性病中的典型，患者需长期甚至是终身治疗。患者发病时可有肌肉僵直、动作协调性下降和静止性震颤等表现，导致患者难以正常参与日常生活和社会交往，进而降低生活水平与工作质量，也给患者所在家庭和整个社会带来沉重负担[1]。保守药物方案在帕金森病的治疗中较为常用，如盐酸苯海索、吡贝地尔等，可对患者病情起到明显的缓解与控制作用，进而降低疾病严重程度，促进治疗效果的提升。但在疾病的治疗仅使用一种药物，见效慢，未能在短时间内改善脑组织神经功能，也未能有针对性地改善患者认知功能，为促进疾病治疗效果的发挥，应采取联合用药方式。为此，本院以收治的帕金森病患者为研究对象，将盐酸苯海索+吡贝地尔的作用总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究对象为固始县人民医院2016年2月至2018年2月收治的90例帕金森病患者，共研究2年。经随机数字表法分组处理。对照组45例，其中男23例，女22例；年龄48～80岁，平均(60.72±2.56)岁；发病时长2～10年，平均(6.21±1.18)年；疾病类型：20例原发性帕金森病，14例继发性帕金森综合征，11例帕金森叠加综合征；帕金森症病情分级表Hoehn-Yahr 分 级[2]：1期8例，2期12例，3期13例，4期8例、5期4例。观察组男21例，女24例；年龄49～78岁，平均(60.81±2.42)岁；发病时长1～12年，平均(6.24±1.12)年；疾病类型：24例原发性帕金森病，12例继发性帕金森综合征，9例帕金森叠加综合征；帕金森症病情分级表Hoehn-Yahr分级：1期5例，2期13例，3期14例，4期7例、5期6例。本研究经过医学伦理委员会的批准，患者和家属知情同意。组间基线数据一致，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)患者病情满足《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[3]相关诊断标准，经生化指标、CT、核磁共振检查确诊为帕金森病，伴随不同程度麻痹、震颤和运动障碍；(2)年龄超过40岁；(3)病情满足所用药物适应症；(4)入组者主动参与，签署相关协议；(5)资料完整，数据真实可靠。

排除标准：(1)重要脏器功能异于常人者；(2)合并两种以上神经系统病变者；(3)现行其他治疗者；(4)认知水平有限，无法配合者；(5)中途失访者。

1.2 方法

对照组所用药物为泰舒达吡贝地尔缓释片[生产厂家：施维雅(天津)制药有限公司；批准文号：国药 准 字H20090075；规 格：50 mg*3片]。口 服，初始 剂 量 为25 mg/次，2次/d，15 d后 将 给 药 量 增 至50～75 mg/次，用药2次/d。

观察组在对照组基础上加用安坦盐酸苯海索片(生产厂家：天津力生制药股份有限公司；批准文号：国药准字H12020224；规格：2 mg*100片)，起始剂量为4 mg/d，3次/d，15 d后将日用药量增至8 mg，分三次使用。吡贝地尔用法用量与对照组一致。

两组用药时长均为6个月，观察患者用药情况，及时处理解决药物不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 两组治疗效果比较

依照帕金森症状评分[4]判定疾病治疗效果，治疗后评分下降幅度超过90%为显效；治疗后评分下降幅度介于50%～89%为有效；评分下降幅度不足50%为无效。治疗有效率=1-(无效例数/总例数)×100%。

1.3.2 两组治疗前后症状严重程度比较

参照统一帕金森病评分量表(UPDRS)[5]判定患者治疗前后病情严重程度，量表包括17个项目，分为精神、情绪和行为以及日常活动两个维度，采用0～4分五级评分法，两个维度得分范围依次为0～16分和0～18分，最终得分越高，证实患者病情越严重。

1.3.3 两组认知功能比较

分别参照简易智力状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)判定认知功能[6]；MMSE在0～30分，≥27分提示患者无认知功能障碍，0～9分为轻度障碍，10～20分为中度障碍，21～26分为重度障碍，分数增加提示认知功能改善；MoCA中所含条目数为11个，总分为30分，26分以上(含26分)提示患者认知功能正常。

1.3.4 两组用药前后炎症因子水平比较

于患者用药前和用药6个月后抽取空腹静脉血3～5 mL，以3000 r/min的速度离心处理，使用多功能酶标仪测定肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-10水平，所用检测方法为酶联免疫吸附试验。

1.3.5 两组用药前后生活质量比较

患者生活质量判定依据为生活质量综合评定问卷(GQOLI-74)[7]，物质生活为首项，最低16分，最高80分，后三项(躯体功能、社会功能和心理功能)均在20～100分，整个问卷得分区间为76～380分，得分越高提示生活质量越好。

1.3.6 两组药物不良反应比较

比较两组出现恶心、食欲不振和腹胀的概率。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0后统一处理，无序分类资料(治疗效果和并发症)经%表示，χ2检验，名义变量资料(症状评分、认知功能、炎症因子和生活质量)经±s表示和t检验，P＜0.05证实差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

观察组治疗有效率明显高于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后症状严重程度比较

患者用药前疾病严重程度一致，数据对比差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组接受药物治疗后精神情绪和行为、日常生活和UPDRS评分均低于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后症状严重程度比较(±s)单位：分

表2 两组治疗前后症状严重程度比较(±s)单位：分

组别 例数 精神、情绪和行为评分 日常活动评分 UPDRS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 456.54±1.125.12±0.7820.26±2.4214.36±1.4826.80±3.5419.48±2.26观察组 456.58±1.163.76±0.4220.24±2.407.28±1.1626.82±3.5611.04±1.58 t 0.16610.2980.03925.2570.02720.532 P 0.868 ＜0.0010.969 ＜0.0010.979 ＜0.001

2.3 两组认知功能比较

患者接受药物治疗前，认知功能评分对比差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组治疗后MMSE评分MoCA评分均高于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组认知功能比较(±s)单位：分

表3 两组认知功能比较(±s)单位：分

组别 例数 MMSE评分 MoCA评分用药前 用药后 用药前 用药后对照组 4520.12±1.1825.18±1.1619.72±1.5624.78±1.18观察组 4520.32±1.4427.12±1.2420.08±1.4826.98±1.54 t 0.7217.6641.1237.607 P 0.473 ＜0.0010.264 ＜0.001

2.4 两组用药前后炎症因子水平比较

患者接受药物治疗前，各项炎症因子水平差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组用药后肿瘤坏死因子-α水平、白细胞介素-6水平低于对照组，白细胞介素-10水平高于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组用药前后炎症因子水平比较(±s)

表4 两组用药前后炎症因子水平比较(±s)

组别 例数 肿瘤坏死因子-α/(μg·mL-1) 白细胞介素-6/(pg·mL-1) 白细胞介素-10/(pg·mL-1)用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后对照组 452.96±0.542.12±0.42222.16±30.32190.78±22.2450.27±7.1866.21±6.54观察组 452.98±0.481.64±0.27225.18±28.70169.21±20.1849.80±7.7274.12±8.16 t 0.1866.4490.4854.8180.2995.074 P 0.853 ＜0.0010.629 ＜0.0010.766 ＜0.001

2.5 两组用药前后生活质量比较

患者接受药物治疗前，生活质量各维度和总分对比差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组用药后物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能、生活质量评分均高于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组用药前后生活质量比较(±s)单位：分

表5 两组用药前后生活质量比较(±s)单位：分

生活质量评分 对照组(N=45)观察组(N=45) t P 生活质量评分 对照组(N=45)观察组(N=45) t P物质生活评分 心理功能评分用药前 44.72±4.1845.12±4.360.4440.658 用药前 44.32±4.2444.48±4.360.1760.860用药后 50.12±3.5655.24±3.127.256 ＜0.001 用药后 49.56±3.1854.12±4.325.702 ＜0.001躯体功能评分 生活质量评分用药前 45.18±3.3244.80±3.480.5300.597 用药前 179.02±15.22179.36±15.840.1040.918用药后 49.12±3.7253.40±4.185.131 ＜0.001 用药后 198.40±14.00216.96±15.745.910 ＜0.001社会功能评分用药前 44.80±3.4844.96±3.640.2130.832用药后 49.60±3.5454.20±4.125.681 ＜0.001

2.6 两组药物不良反应比较

观察组用药后出现不良反应的概率为6.67%，低于对照组的22.22%，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6 两组药物不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

帕金森病以中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡为病理改变，它以年龄超过60岁的老年人为主要发病对象，近些年来，人口老龄化进程加快，使得帕金森病发生风险日趋增长。现阶段，临床相关工作者尚未归纳总结出此病确切发病机制，猜测帕金森病发生发展可能与家族遗传、神经系统病变和环境有关。有学者在研究中发现[8]，帕金森病患者多巴胺合成低于常人，抑制乙酰胆碱能力下降，进而刺激乙酰胆碱兴奋性的发挥。目前临床尚未研制出根治帕金森病的特效药，主要是根据患者具体表现选择合适的治疗方案来缓解病情，控制疾病发展进程。救治不及时，不但会加重原有疾病的复杂性，增加后续治疗工作难度，影响预后工作的开展。

药物方案在该疾病的治疗中较为常用，可对患者脑部缺失的多巴胺予以补充，在此基础上改善患者受损多巴胺神经传导功能，进而改善临床症状。吡贝地尔属于2-嘧啶基衍生物，为缓释型多巴胺受体激动剂，可对多巴胺受体产生抑制作用，进而作用于D2受体和D3受体，对多巴胺受体兴奋性有刺激作用，利于多巴胺受体反应性更好地发挥，可在此基础上促进多巴胺及其受体水平的提升[9]。帕金森病患者用药时，多采用口服用药方式，可迅速发挥作用，顺利穿透血脑屏障。获得与多巴胺水平大体一致的作用，在此基础上促进各项症状的缓解。帕金森患者黑质和纹状体多巴胺相关神经元变性坏死，多巴胺能神经元递质缺乏，影响其功能的发挥，该药物中含有左旋多巴，对上述缺陷有弥补作用，可作为多巴胺的替代，对多巴胺细胞能神经细胞有激活作用，对患者认知障碍和运动功能障碍[10]。盐酸苯海索是中枢抗胆碱类药物的一种，对胆碱能神经系统有理想的选择性阻断作用，基本不影响外周神经，对帕金森病患者多巴胺和乙酰胆碱水平有着平衡作用，可直接性阻断胆碱受体，可缓解乙酰胆碱所致不良反应[11-12]。该药物在治疗过程中可发挥明显的抗震颤作用，也对改善患者运动功能和神经功能，缓解各项症状，控制病情发展。其作用机制体现在它可阻断胆碱受体，对黑质—纹状体通路中乙酰胆碱功能的发挥有抑制作用。不仅如此，使用盐酸苯海索，可对帕金森病患者焦虑、抑郁等负面情绪和多汗等继发症状产生抑制作用。可用于多巴胺受体药物、左旋多巴不耐者或是多巴胺受体阻断剂导致的锥体外系反应者的治疗。

文中数据表明，观察组疾病治疗治疗有效率高于对照组，相比于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)，所得结论提示盐酸苯海索和吡贝地尔联合使用治疗帕金森病，可获得比单一用药方案更为理想的疾病治疗效果。学者吴超君[13]对收治的帕金森患者实施盐酸苯海索+吡贝地尔治疗方式，结果显示联合用药组治疗有效率(92.00%)高于单一用药组(78.00%)，与本文研究结论一致。文中对比两组临床症状严重性和不良反应发生情况，数据显示，观察组UPDRS评分和出现药物不良反应的概率均低于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)，提示联合用药方案的实施可对患者病情起到明显的缓解作用，也可为用药安全提供保障。学者张艳华[14]在帕金森病患者的治疗中予以盐酸苯海索+吡贝地尔方案，结果显示，联合治疗组患者UPDRS评分和药物不良反应发生率低于对照组，组间对比差异有统计学意义(P＜0.05)。再次验证了本文观点。对上述结果产生原因进行分析，吡贝地尔为多巴胺能激动剂，对大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质有刺激作用，可产生多巴胺效应，也可刺激大脑代谢，改善脑组织血液循环，对帕金森病患者认知或感觉功能障碍有改善作用；与盐酸苯海索联合使用，对纹状体的胆碱能神经通路有选择性阻断作用，使得脑组织内乙酰胆碱和多巴胺维持相对平衡状态，改善症状作用明显；两种药物药性平稳，可在较长时间内维持有效血药浓度，患者用药依从性好，既可保障治疗效果，也减少药物不良反应，确保患者安全用药。

帕金森患者普遍存在认知功能障碍，以执行功能和视空间损害为主，早期症状较轻，晚期可进一步发展，甚至可出现痴呆，其发生率随患者年龄增长而上升；患者伴随不同程度β淀粉样蛋白和微管相关蛋白病理改变，脑脊液α-突触核蛋白水平过高提示帕金森患者认知功能下降。文中对比结果显示，观察组MMSE评分和MoCA评分更高，主要是因为两种药物联合应用，吡贝地尔对交感神经肌张力有抑制作用，能够在多巴胺受体上发挥作用，增加多巴胺受体反应性，提高多巴胺水平；盐酸苯海索发挥作用时，基本不影响外周组织，在抗震颤的同时可改善患者认知功能障碍。

炎症因子与帕金森发生发展密切相关，胶质细胞激活后可产生炎症因子，破坏血脑屏障，损伤神经元，反过来激活胶质细胞，形成恶性循环。与正常人比较，帕金森患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平均处于较高水平，因此进行治疗时，应注意监测炎症因子水平变化情况。上述对比显示，观察组肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平更低，白细胞介素-10水平更高，可见盐酸苯海索+吡贝地尔可激活多巴胺受体，对神经元放电频率有控制作用，进而抑制氧自由基释放，减少促炎因子释放，促进抗炎因子产生，维持促炎因子和抗炎因子间的平衡，在此基础上保护神经元，缓解机体炎症状态，降低炎症因子水平。

为探讨联合用药方案对患者预后的影响，结果显示观察组生活质量各维度和总分明显高于对照组，证实在吡贝地尔的基础上联合应用盐酸苯海索，可获得比单一用药方案更为理想的疾病治疗效果，其中盐酸苯海索可阻断纹状体胆碱神经通路，与吡贝地尔联合，对帕金森患者临床症状有明显的缓解作用，可保障药物治疗效果，在长期用药过程中逐渐恢复患者认知功能和社会交往能力，提高生活质量作用明显。

需要注意的，本次研究中两组样本数量较少，患者疾病类型和病情程度间存在；此外受患者个人认知水平和对疾病重视程度的影响，用药依从性可能存在差异，治疗消效果或超出或是不及预期，研究结果可信度不高；在之后的研究中，应进一步增加样本数量，将患者根据疾病类型和病情程度分组深入探讨联合用药方案的作用，同时注意监测药物不良反应，以获得更具应用价值的研究结论，在此基础上改善帕金森患者预后。

综上所述，对帕金森病患者以盐酸苯海索+吡贝地尔疗法，可获得理想的疾病治疗效果，对患者症状有明显的缓解作用，可改善认知功能与生活质量，也可调节炎症因子，防范药物不良反应作用明显。