二甲双胍对2型糖尿病患者血清25-（OH）D3水平及心律失常发生率的影响

张婧瑶，刘元生

（北京大学人民医院 急诊科，北京 100044）

流行病学调查显示，糖尿病（diabetes mellitus,DM）患者的心血管系统疾病病死率比非DM 患者高2～3倍[1-2]。2型糖尿 病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）占DM 的90%以上，不仅会诱发微血管病变、内皮细胞受损，且糖脂代谢紊乱会加重心脏自主神经紊乱，累及心脏电传导系统，导致心律失常[3]。心律失常是糖尿病常见并发症，其形成多与心脏细胞膜离子通道重构与改变、信号通路异常、折返机制、血糖代谢障碍诱发的新肌电生理基质异常等有关[4-5]。

目前，临床多采用磺脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂等降糖类药物治疗，虽可一定程度上控制血糖水平，但对于防治心血管事件效果甚微。二甲双胍可直接作用于糖代谢过程，保护受损胰岛β 细胞，长期控制血糖水平[6]。有研究证实，二甲双胍可激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）通路，降低心肌肥厚程度，有助于改善心功能，减缓左心室重构发展，预防心力衰竭[7-8]。但目前临床尚未明确二甲双胍是否可以预防DM 相关心律失常的发生。基于此，本研究分析二甲双胍对血清25-（OH）D3水平及DM 相关心律失常发生率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月—2020 年6 月就诊于北京大学人民医院的2 型糖尿病（T2DM）患者160例，分为对照组和研究组，每组80例。对照组中男性42例，女性38例；年龄35～72 岁，平均（59.62±4.32）岁；体质量指数23～32 kg/m2，平均（28.96±2.35）kg/m2；病程2～10 年，平均（5.63±1.75）年。研究组中男性41例，女性39例；年龄34～79 岁，平均（58.63±4.28）岁；体质量指数23～35 kg/m2，平均（29.38±2.48）kg/m2；病程2～9 年，平均（4.86±1.29）年。纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[9]中T2DM 诊断标准；②自愿签署知情同意书；③经严格运动及饮食控制后，血糖仍未达标；④病程＞6 个月。排除标准：①合并严重糖尿病并发症，如糖尿病高渗状态、糖尿病酮症酸重度等；②因胰腺损伤所致的糖尿病或继发性糖尿病；③近期有手术、外伤等应激史；④伴有急性感染性疾病、甲亢或甲减、免疫系统疾病、严重心肝肾功能障碍；⑤入组前3 个月接受胰岛素、降糖药、维生素D 类药物、抗精神病药物、抗心律失常药物、调脂药物等治疗；⑥既往有骨折或骨质疏松症病史；⑦处于妊娠期、哺乳期；⑧嗜酒；⑨对研究用药过敏或存在禁忌。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可对比。本研究经北京大学人民医院医学伦理委员会批准（No：2020PHE029）。

1.2 方法

对照组接受利拉鲁肽治疗，即皮下注射利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，规格3 mL/支，批准文号SJ20210026），初始剂量为0.6 mg/d，1 次/d，1～2 周后将剂量调整为1.2 mg/d，1 次/d，共治疗24 周。研究组接受二甲双胍治疗，即口服二甲双胍（郑州泰丰制药有限公司，规格0.25 g/片，国药准字H20174087），初始剂量为1 片/次，2 次/d；若血糖控制不佳，则改为1 片/次，3 次/d，共治疗24 周。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效根据《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[9]制定疗效评估标准：治疗后空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）＜6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＜7.8 mmol/L为显效；FPG在6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L 为有效；血糖水平无明显降低，或FPG ＞7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＞11.0 mmol/L为无效。总有效=显效+有效。

1.3.2 血清实验室指标采集治疗前、治疗24 周后患者清晨空腹肘静脉血3 mL，抗凝离心取上清液，通过己糖激酶法（试剂盒购自上海羽哚生物科技有限公司）测定FPG 水平，离子交换层析法（试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司）测定糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c,HbAlc）水平，电化学发光免疫法（试剂盒购自上海羽哚生物科技有限公司）测定25-（OH）D3水平，HRD800 型全自动生化分析仪（上海聚慕医疗器械有限公司）测定血脂水平。

1.3.3 左心室结构指标治疗前、治疗24 周后使用VIVID E9 型彩色多普勒超声仪（美国通用公司）检测患者胸骨旁左心室长轴切面，M 型超声测定左心房前后径（left atrial diameter,LAD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter,LVEDd）、左心室收缩末期内径（left ventricular endsystolic dimension,LVESd）及左心室射血分数（left ventricular rjection fraction,LVEF）。

1.3.4 心律失常根据《内科学（第8 版）》[10]中心律失常的诊断标准，使用TLC4000 型12 导联动态心电分析仪[康泰医学系统（秦皇岛）股份有限公司]判断患者治疗期间是否出现心律失常及类型，类型包括室性心律失常（室性期前收缩、室性心动过速/心室颤动）、室上性心律失常（心房颤动、房性期前收缩、交接性心律失常、房性心动过速、窦性心动过速、窦性心动过缓）、传导阻滞（室内传导阻滞、房室传导阻滞）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验，不符合正态分布以中位数和四分位数间距M（P25，P75）表示，比较用非参数Mann-WhitneyU检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组显效28例，有效47例，总有效率为93.75%；对照组显效16例，有效51例，总有效率为83.75%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.006，P=0.045），研究组较对照组高。

2.2 两组治疗前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比较

两组治疗前FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗24 周后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组FPG、HbAlc、hs-CRP 较对照组低，25-（OH）D3较对照组高。对照组治疗前后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比较，差异有统计学意义（t=6.113、9.158、7.417 和14.285，均P=0.000），治疗后FPG、HbAlc、hs-CRP 较治疗前低，25-（OH）D3较治疗前高。研究组治疗前后FPG、HbAlc、25-（OH）D3、hs-CRP 水平比较，差异有统计学意义（t=13.953、16.395、11.046 和21.472，均P=0.000），治疗后FPG、HbAlc、hs-CRP 较治疗前低，25-（OH）D3较治疗前高。见表2。

表2 两组治疗前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP水平比较（n=80，）

表2 两组治疗前后血糖、25-（OH）D3、hs-CRP水平比较（n=80，）

2.3 两组治疗前后血脂水平比较

两组治疗前TC、TG、LDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗24 周后TC、TG、LDL-C 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组较对照组低。两组治疗24 周后HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后TC、TG、LDL-C 水平比较，差异有统计学意义（t=8.930、4.023 和3.689，均P=0.000），治疗后较治疗前低，研究组治疗前后TC、TG、LDL-C 水平比较，差异有统计学意义（t=14.953、6.298 和7.625，均P=0.000），治疗后较治疗前低。见表3。

表3 两组血脂水平比较（n=80，mmol/L）

2.4 两组左心室结构指标比较

两组治疗前LAD、LVEDd、LVEF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗24周后LAD、LVEDd、LVEF 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组LAD、LVEDd 较对照组低，LVEF 较对照组高。对照组治疗前后LAD、LVEDd、LVESd、LVEF 比较，差异无统计学意义（t=1.915、1.057、1.432 和1.223，P=0.057、0.292、0.271 和0.223），研究组治疗前后LAD、LVEDd、LVESd、LVEF 比较，差异有统计学意义（t=2.046、4.653、3.625 和10.559，P=0.042、0.000、0.029 和0.000），治疗后LAD、LVEDd、LVESd 较治疗前缩小，LVEF 较治疗前高。见表4。

表4 两组左心室结构指标比较（n=80，）

表4 两组左心室结构指标比较（n=80，）

2.5 两组心律失常发生率比较

研究组心律失常发生率为10.00%，对照组为28.75%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=9.002，P=0.003），研究组较对照组低。见表5。

表5 两组心律失常发生率比较 [n=80，例（%）]

3 讨论

二甲双胍是DM 治疗指南推荐的一线降糖药，可通过抑制糖原分解及糖异生、提高外周组织对葡萄糖的利用、改善胰岛素抵抗、减少肝脏葡萄糖产生等机制发挥降糖功效。SCHRAMM等[11]研究发现，相比格列吡嗪、格列本脲、格列美脲等其他降糖类药物，二甲双胍在降低T2DM 患者心血管事件发生率优势明显。动物实验发现，大剂量二甲双胍可增加QT 间期离散度，对QT 间期无明显影响[12]。但目前关于二甲双胍对心室重构、心肌细胞离子通道及DM 相关心律失常作用尚缺少大规模的临床研究。

糖代谢紊乱可诱发微血管及小血管病变，减少血管活性因子产生，诱发多元醇旁路代谢旺盛及血液呈高凝状态，患者出现交感神经代偿性功能亢进、迷走神经活性降低等心脏自主神经功能受损症状，从而导致心脏神经支配失衡[13-14]。心脏交感神经在失衡条件下占主导地位，形成持续性心动过速，造成不同类型的心律失常发生。本研究中，心律失常中以窦性心动过速、房性期前收缩类型为主，进一步证实心肌细胞的糖脂代谢紊乱可累及心脏传导系统，增加心脏后负荷，造成心肌肥厚、心肌细胞营养异常及纤维化、心室重构，从而增加心律失常发生风险。动物实验发现，二甲双胍可提高DCM 大鼠心排量、左心室最大收缩/舒张速率，降低大鼠心肌胶原含量，抑制大鼠模型心室重塑[15]。本研究组心律失常发生率比对照组低，与黄小区等[16]研究结果相似，且本研究中的研究组治疗24 周后LAD、LVEDd、LVEF 均优于治疗前及同期对照组，可见二甲双胍可改善患者心室重构，减轻心脏收缩、舒张功能障碍，预防心律失常发生。分析原因可能与以下机制相关：①激活AMPK。二甲双胍通过刺激AMPK 活化，抑制Akt 及mTOR 磷酸化，下调蛋白翻译，改善心室重构及心功能，缓解心肌肥厚。②抑制转化生长因子β1（transforming growth factor-β,TGF-β1）-Smad3 信号传导通路。研究发现，TGFβ1-Smad3 信号传导通路的激活可引起梗死心室肌纤维化，而阻断该信号通路可改善心室舒张功能，预防心肌纤维化[17]。二甲双胍可减少Smad3 磷酸化，下调TGF-β1表达，从而减少其诱导的胶原蛋白合成，抑制TGF-β1-Smad3 信号传导通路，减轻心肌纤维化程度，保护心脏功能。

维生素D 是维持糖耐量及胰岛素分泌正常的必要物质，在调节糖脂代谢、调控炎症反应、激活胰岛素生物活性中均发挥关键作用。25-（OH）D3是维生素D 的活性形式，可刺激PPAR-δ 活化，对脂肪组织、肌肉组织中脂肪酸的代谢进行调节，改善胰岛素抵抗。此外，还可阻断PPAR-γ 表达，发挥抗脂肪形成的作用[18-19]。陈绵雄等[20]研究报道，T2DM 患者血清25-（OH）D3水平下调，且低25-（OH）D3水平是代谢综合征发生的危险因素。RIEK等[21]研究发现，25-（OH）D3可下调SR-A1、CCR2表达，通 过25-（OH）D3对单核/巨噬细胞维生素D 信号的细胞激活可能是调节DM 患者细胞迁移、黏附的潜在机制。邵珠林等[22]研究报道，二甲双胍可增加初发T2DM患者的25（OH）D3水平。本研究中，研究组治疗第24 周FPG、HbAlc、hs-CRP、TC、TG、LDL-C 均比对照组低，25-（OH）D3水平比对照组高，与上述研究结论相近，进一步表明二甲双胍可提升T2DM 患者血清25-（OH）D3水平，调节血糖/血脂代谢。推测其原因可能为二甲双胍具有调节血脂水平、抑制胆固醇的生物贮存及合成等作用，脂肪组织中的维生素D 含量最多，其运输、吸收均与乳糜微粒有关，而胆固醇及运输外源性TG 的主要形式为乳糜微粒[23]。因此，二甲双胍可能通过调节血脂水平从而提升血清25-（OH）D3水平。

综上所述，二甲双胍可提升T2DM 患者血清25-（OH）D3水平，调节血糖/血脂代谢，改善心室重构，预防心律失常发生。但本研究仍存在样本量少、样本来源单一等不足，故在今后研究中需增加样本量、纳入多中心研究对象并扩大病例来源范围，以证实本研究结果，进一步阐明二甲双胍对心室重构、心肌细胞离子通道及DM 相关心律失常的影响及作用机制。