司美格鲁肽对非糖尿病超重或肥胖成年人群减重作用的系统评价

杨 曦 何欣瑶 雷相国

(广西医科大学第一附属医院老年内分泌科，广西南宁市 530021)

全球肥胖症的现状十分严重，2016年全球成人肥胖症患者总数为6.5亿[1]。2014年，我国成年人肥胖症的患病率为14.0%，较1980年增加了近8倍[2]。肥胖可引起多种慢性病症，包括2型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、睡眠呼吸暂停等，导致患者的生活质量下降和病死率增加，肥胖症患病率的上升已成为全球范围内公认的一个重大公共卫生问题[3]。司美格鲁肽作为新型胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受体激动剂，其消除半衰期长，每周仅需皮下注射一次，美国食品药品监督管理局于2021年批准该药物用于超重或肥胖患者的长期体重管理治疗，并开展了有关司美格鲁肽治疗超重或肥胖的有效性和安全性的研究[4-7]。然而，目前仍然缺少全面的评估研究来明确司美格鲁肽治疗超重或肥胖患者的临床效果。因此，本研究通过系统性评价司美格鲁肽在非糖尿病超重或肥胖成年人中的相关研究，以评估司美格鲁肽对非糖尿病超重或肥胖成年人减重治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、ClinicalTrials(https://clinicaltrials.gov/)、Embase(https://www.elsevier.com/)、万方数据库(https://www.wanfangdata.com.cn/)、中国生物医学文献数据库(http://www.sinomed.ac.cn/)、中国知网(https://www.cnki.net/)、重庆维普(http://www.cqvip.com/)等医学数据库，检索司美格鲁肽治疗超重或肥胖患者的相关文献。根据各类数据库的特点，将关键词、主题词及自由词进行组合检索，检索不限制语种，其中中文检索词有“胰高血糖素样肽-1”“胰高血糖素样肽-1受体激动剂”“司美格鲁肽”“肥胖”“超重”“减重”等，英文检索词有“glucagon-like peptide 1”“glucagon-like peptide 1 receptor agonist ”“semaglutide”“obesity”“overweight”“weight loss”等，在篇名、关键词、摘要、所有字段中分别查找检索词，检索起止时间从建库时间至2022年1月31日。例如：中国知网中文检索式为“任意字段=(肥胖+超重)*(胰高血糖素样肽-1+胰高血糖素样肽-1受体激动剂+司美格鲁肽)”，PubMed英文检索式为“(obesity OR overweight)AND(glucagon-like peptide 1 OR glucagon-like peptide 1 receptor agonist OR semaglutide)”。此外，应用谷歌学术(https://gg.xueshu5.com/)、百度学术(https://xueshu.baidu.com/)、泉方学术(https://user.tsgyun.com/)等搜索引擎检索相关文献。

1.2 文献的纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)随机对照试验或半随机对照试验，不论发表或未发表，发表类型与发表语种不限，不论是否使用分配隐藏及盲法；(2)观察对象为超重或肥胖的成年人群(超重定义为体质指数≥25 kg/m2但<30 kg/m2，肥胖定义为体质指数≥30 kg/m2)，年龄>18周岁，种族、国籍及性别不限，且均无糖尿病；(3)试验组使用司美格鲁肽皮下注射进行干预(持续至少12周)，对照组使用安慰剂进行干预；(4)结局指标包括主要指标和次要指标，其中主要指标为体重变化(减重后体重-减重前体重)、体重变化百分比[(减重后体重-减重前体重)/减重前体重]，次要指标为体质指数变化(减重后体质指数-减重前体质指数)、腰围变化(减重后腰围-减重前腰围)、收缩压变化(减重后收缩压-减重前收缩压)、司美格鲁肽的不良反应(包括低血糖症状、恶心、腹泻)。

1.2.2 排除标准：动物实验；非原始文献；同一研究的亚组分析或重复发表的文献；综述或系统评价；研究未提供目标结局指标；失访率>20%的随机对照试验。

1.3 数据的筛选及提取 由2名评价人员分别对检索到的文献进行初步筛选，按照拟定好的纳入和排除标准，逐步剔除不符合纳入标准的文章，最后获取文献全文。通过阅读全文后，进一步筛选出符合要求的文献，对于信息不完整的文献，尽可能与作者联系或者进行数据转换。利用Excel表完成数据提取(包括体重变化、体重变化百分比、体质指数变化、腰围变化、收缩压变化、不良反应)，在出现分歧时会由两名评价人员进行商议并由第三人参与协商处理。

1.4 文献的偏倚风险评价 采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具对纳入文献进行偏倚风险评价。评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源，然后对上述内容做出“低风险”“高风险”“风险不清楚”的判定。使用偏倚风险评估工具Risk of Bias 2(RoB 2)生成风险评估图表。

1.5 统计学分析 使用RevMan 5.4软件进行统计学分析。采用Q检验分析研究之间的异质性，当P>0.1且I2<50%时可认为研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1或I2>50%时，可认为研究间存在异质性，采用亚组分析寻找异质性来源并评估合并效应量的稳定性，根据实际情况排除对结果影响较大的研究(须详细注明理由)，若经过处理后异质性仍未能消除须分析原因，最后采用随机效应模型进行Meta 分析。对于二分类数据资料，采用风险比(risk ratio，RR)及其95%CI分析；对于连续性变量资料，采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI分析合并效应量。Meta分析结果以P<0.05表示差异有统计学意义，使用森林图展示Meta分析结果。由于纳入的文献较少，未进行漏斗图分析。

2 结 果

2.1 文献检索和筛选结果 初步检索到452篇文献，通过阅读标题和摘要后，剔除研究目的与本系统评价要求不符的文献、非随机对照试验、动物试验、综述、重复发表的文献，初筛得到6篇文献；经阅读全文后剔除2篇非随机对症试验、未报告目标结果的文献，最终纳入4篇文献[4-7]，均为英文文献。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征 4项研究均为随机对照试验，纳入的研究对象例数为58～803例。 在Blundell等[4]的研究中，司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg(连用4周)，逐渐增加到0.5 mg (连用4周)，然后改为1.0 mg(连用4周)，给药频率均为1次/周。在Friedrichsen等[5]的研究中，司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg(连用4 周)，逐渐增加到0.5 mg (连用4周)，然后为1.0 mg(连用4 周)、 1.7 mg(连用4 周)，最终为2.4 mg(连用4周)，给药频率为1次/周。在O′Neil等[6]的研究中，分为5个司美格鲁肽治疗组，起始剂量分别为0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg，给药频率为1次/d，以标准剂量0.05 mg每4周递增1次直至52周，本研究从最高剂量的治疗组(初始剂量为0.4 mg/d，合计2.8 mg/周)中提取数据进行分析。在Rubino等[7]的研究中，司美格鲁肽的剂量为2.4 mg/周，给药频率为1次/周，持续48周。所有文献均未说明具体使用的安慰剂，随访时间为12～52周，每项研究均建议研究对象在适当情况下改变生活方式，指导其减少每天热量摄入。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的偏倚风险分析结果 纳入的4篇文献中，在3篇文献[4-6]的试验随机序列生成和分配隐藏是恰当的，被评估为风险较低；4篇文献的试验均为双盲，均恰当处理不完整的结局数据，均表明没有选择性的结局报告，其他来源的偏倚风险都不清楚。见表2和图2。

表2 纳入文献的偏倚风险评估表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 体重变化：4项篇文献[4-7]均分析了患者的体重变化，研究间存在异质性(I2=96%，P<0.001)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组患者在使用司美格鲁肽后体重减轻，体重变化优于对照组[MD=-10.44(95%CI:-14.39,-6.50)，P<0.001]，见图3。

2.4.2 体重变化百分比：两篇文献[6-7]分析了患者的体重变化百分比，研究间无明显异质性(I2=2%，P=0.31)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，与对照组相比，试验组患者的体重变化百分比更高[MD=-15.13(95%CI:-16.25,-14.02)，P<0.001)]，见图4。

2.4.3 体质指数变化：两篇文献[6-7]分析了患者的体质指数变化，研究间无明显异质性(I2=0，P=0.67)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者在使用司美格鲁肽后体质指数减小，且体质指数变化优于对照组[MD=-4.76 (95%CI:-5.13,-4.40)，P<0.001)]，见图5。

2.4.4 腰围变化：两篇文献[6-7]分析了患者的腰围变化，研究间无明显异质性(I2=0，P=0.53)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者在使用司美格鲁肽后腰围减小，且腰围变化优于对照组[MD=-9.52(95%CI:-10.61,-8.44)，P<0.001]，见图6。

2.4.5 收缩压变化：两篇文献[6-7]分析了患者的收缩压变化，研究间无明显异质性(I2=0，P=0.86)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者在使用司美格鲁肽后收缩压降低，且收缩压变化优于对照组[MD=-3.99(95%CI:-5.61,-2.38)，P<0.001)]，见图7。

2.4.6 安全性:(1)总体不良反应。3篇文献[5-7]分析了总体不良反应发生情况，研究间存在异质性(I2=80%，P=0.006)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，两组的总体不良反应发生情况差异无统计学意义[RR=1.07(95%CI：0.93,1.24)，P=0.34]，见图8。(2)症状性低血糖。3篇文献[4,6-7]分析了症状性低血糖的发生情况，研究间无明显异质性(I2=27%，P=0.24)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组的症状性低血糖发生情况差异无统计学意义[RR=1.06(95%CI:0.39,2.88),P=0.91]，见图9。(3)恶心：3篇文献[5-7]分析了恶心的发生情况，研究间无明显异质性(I2=0，P=0.98，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组的恶心发生率高于对照组[RR=2.79(95%CI:2.04,3.80)，P<0.001]，见图10。(4)腹泻：3篇文献[5-7]分析了腹泻的发生情况，研究间无明显异质性(I2=18%，P=0.29)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组的腹泻发生率高于对照组[RR=2.69(95%CI:1.84,3.94)，P<0.001)]，见图11。

3 讨 论

司美格鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂，可选择性地与GLP-1受体结合，以增强GLP-1的作用。目前，司美格鲁肽已被广泛用于治疗糖尿病患者。2021年6月，美国食品药品监督管理局批准了将每周1次的大剂量司美格鲁肽用于慢性体重管理，这为肥胖症患者的治疗提供了一个新的选择。但迄今为止，仍然缺乏有关司美格鲁肽用于非糖尿病超重或肥胖个体减重效果的荟萃分析。为了评估该药物用于非糖尿病肥胖或超重成年人群减重的效果，本研究对以安慰剂作为对照的4项随机对照试验进行了Meta分析。结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽可更好地减轻非糖尿病超重或肥胖成年人群的体重，减小其体质指数和腰围，降低其收缩压，这说明司美格鲁肽对非糖尿病超重或肥胖成年人群具有减肥效果。目前，GLP-1受体激动剂促进体重减轻的确切机制尚不完全清楚，可能涉及多种作用机制。GLP-1是一种由31个氨基酸组成的肠促胰岛素肽激素，主要由肠道中的L细胞分泌，部分由后脑中的孤束核分泌。摄入食物后，GLP-1迅速从肠道L细胞释放到血液循环中，并通过激活GLP-1受体发挥作用，该受体在人体全身均有表达，其主要通过激活在胰腺、胃肠道、大脑中表达的受体发挥减轻体重的作用[8-9]。在胰腺中，GLP-1可增加胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时增强全身的胰岛素敏感性；GLP-1还作用于胰腺的α细胞，同时减少胰高血糖素的释放[9-10]。同时，GLP-1还可对代谢产生影响，促进脂肪氧化和减少肝糖异生[10]。在胃肠道中，GLP-1可减缓胃肠蠕动、延迟胃排空、延长饱腹感，从而达到减重效果，并且可减少壁细胞产酸和增加肠黏液分泌起到保护胃肠道的作用[9]。在大脑中，GLP-1作用于下丘脑，通过增加饱腹感信号来调节食欲[9-10]。此外，司美格鲁肽还具有不同于其他GLP-1受体激动剂的独特机制，其可穿过血脑屏障，作用于大脑的边缘/奖励系统和皮层，通过改变个体控制食物摄入的能力及对食物的偏好(即对高脂肪食物的喜好降低)，达到抑制食欲和减少热量摄入的作用[9]。由此可见，GLP-1 受体激动剂促进体重减轻的作用，并不能单纯只用一种机制来解释，这一作用可能是多种机制相互影响的结果。值得注意的是，司美格鲁肽与人GLP-1具有94%的序列同源性，第8位氨基酸被其他氨基酸取代，可抵抗二肽基肽酶4的降解作用，第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，从而促进分子与白蛋白紧密结合，这有利于降低司美格鲁肽的肾脏清除率，使司美格鲁肽的半衰期延长至大约7 d，允许每周给药1次，而不会影响减肥效果[8-9]。

本研究还进一步评估了司美格鲁肽的安全性，结果显示，司美格鲁肽引起的恶心、腹泻发生率高于安慰剂(均P<0.05)，但两种药物引起的症状性低血糖和并发症总发生率并无差异(均P>0.05)。总的来说，司美格鲁肽的耐受性较为良好，患者更多经历了短暂或轻中度的胃肠系统反应(恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛和消化不良)，这与 GLP-1 受体激动剂类药物的已知不良反应一致[11]。在本研究纳入的文献中，没有发现司美格鲁肽引起明显肝肾功能损害的依据。就目前的研究报告来看，司美格鲁肽的安全性较高，但因本研究只纳入了4篇随机对照试验进行分析，今后还需要更多高质量研究以证实所得结论。此外，在有关GLP-1 受体激动剂安全性的动物研究中，学者们发现利拉鲁肽和艾塞那肽对啮齿动物胰腺和甲状腺组织具有潜在的有害影响，虽然仍缺乏与司美格鲁肽相关的动物实验，但由于该药属于GLP-1 受体激动剂，目前尚不建议存在胰腺或甲状腺疾病的个人或有相关家族史的患者使用司美格鲁肽[12-14]。

总之，在非糖尿病的超重或肥胖成年人群中，司美格鲁肽具有较好的减重作用，其大多数不良反应为胃肠道反应，但严重程度较轻，总体上患者对药物的耐受性良好，药物的安全性相对较高。然而，本研究存在一些局限性：首先，所纳入的研究数量少；其次，纳入研究对象的合并症、年龄、性别比例、体质指数、生活方式、治疗剂量和持续时间的差异均导致研究间存在高异质性；再次，本研究仅直接比较了司美格鲁肽与安慰剂的效果，并未与其他已批准的抗肥胖疗法进行比较。未来需要开展更多的大样本和高质量临床试验，以进一步研究司美格鲁肽对非糖尿病超重或肥胖个体的疗效和安全性。