遗传相关结构性病变所致癫痫临床特点

王舒扬 丁晶 汪昕

癫痫是由于大脑神经元异常同步化放电导致的慢性脑疾病。随着诊疗技术的进步，癫痫的病因学分类不断细化，由最初的原发性、继发性更新为90年代的特发性、症状性和隐源性[1-2]。2017年国际抗癫痫联盟再次修订癫痫分类标准[3]，提出其最新6大病因学分类，分别为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性、病因不明性。值得注意的是，定义中明确指出1例癫痫患者可能存在多种病因，如结节性硬化、局灶性皮质发育不良(FCD)等，既可归为遗传性，也可归为结构性。

遗传相关结构性病变包括遗传相关离子通道病合并结构病变(如SCN1A突变与遗传性癫痫伴热性惊厥附加症)、遗传相关代谢性脑病合并结构病变(如SLC35A2突变相关先天性糖基化障碍合并脑皮质发育不良所致癫痫)和遗传相关的结构性病变[即因遗传性物质的改变导致大脑发育过程中皮质生成被干扰而致的皮质发育畸形(MCD)][4]。癫痫是MCD最主要的临床表现，且大多数MCD相关癫痫患者为难治性癫痫，本文将着重探讨遗传相关结构性病变所致癫痫的临床特点，以建立更完善的临床诊疗方案。

一、遗传相关大脑MCD的基本特点

1.皮质发育规律

人类大脑皮质发育主要是在妊娠8周～24周完成，可大致分为4个关键的连续且部分重叠的时期：祖细胞分裂和神经发生、神经元迁移、神经突的形成(即轴突和树突的延伸)及突触形成[5]。在此期间，位于皮质脑室带(VZ)的神经祖细胞经历多轮有丝分裂形成神经细胞谱系。在退出细胞周期后，成神经细胞沿着放射状胶质纤维分批、分期迁移，深层投射神经元首先迁移到位，浅层投射神经元而后迁移至皮质浅层，最终不同类型的兴奋性神经元以由内向外的方式形成分层清晰的大脑皮质。迁移到位的神经元的轴突和树突将继续发育，与周围神经元形成突触联系，形成回路。

2.MCD病因及分类

涉及上述4个关键时期的大脑皮质发育过程受到多因素的调控，任何会影响到该过程的遗传或环境因素都会造成皮质发育异常甚至MCD。

MCD的概念最早在1996年提出[6]，随着遗传学和影像学技术的进步，对MCD发病机制的认识逐渐深入，MCD的分类方案也不断更新。2012年，Barkovich等[4]根据皮质发育时期将MCD划分为3类，分别为神经元和胶质细胞增殖或凋亡异常引起的畸形(如半侧巨脑畸形、FCDⅡb型等)、神经元移行异常引起的畸形[如灰质异位(GMH)、无脑回畸形等]和移行后发育异常引起的畸形(如多小脑回畸形、脑裂畸形等)。

一些外界因素，如常见的环境因素(包括宫内感染、宫内缺氧、辐射、孕期服用对胎儿神经发育有害药物等)均会导致胎儿MCD。随着基因检测技术的进展，大多MCD被发现与遗传因素相关，因此本文将针对遗传因素导致的常见MCD进行讨论。

3.基因突变的时机与MCD的联系

许多研究提出基因的异常与MCD密切相关。参与不同发育过程的基因发生突变也决定了MCD的特点。在祖细胞增殖和分裂的过程中，编码细胞有丝分裂的纺锤体基因[如ASPM、CENPJ、WDR62]发生突变，祖细胞分裂次数和神经发生减少，这不仅会导致神经元数量减少，还会引起子代神经元比例失调，在人类中表现为小头畸形[7]。此外，同样具有神经发生功能的中间前体细胞[如脱中胚蛋白(EOMES)/T脑蛋白家族2(TBR2)]发生突变，也可导致小头畸形[8]。而在神经元迁移过程中，编码微管和肌动蛋白细胞骨架相关蛋白的基因[如FLNA、CEP85L等]发生突变均可导致GMH或无脑回畸形[9-10]。神经元移行到位后，参与神经发育的基因[如PIK3CA、MTOR等]发生突变，可影响神经元生长及神经元突触连接，并导致FCD[11]。

二、遗传相关结构性病变所致癫痫的临床特点

1.FCDⅡ型

(1)定义及新分类：FCD是一种局限性的MCD，其特征是皮质分层紊乱，伴或不伴异常细胞类型[12]。2021年，FCD的分类得到重要更新，在原有的分类基础上，Blümck等[13]建议将“白质损害”和“非FCD”纳入国际FCD分类方案。与FCDⅡ型呈现出的大量遗传学证据相比，FCDⅠ型没有特定的遗传突变，SLC35A2、STXBP1等非哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路基因突变可能与FCDⅠ型有关[14-15]，因此本部分主要介绍FCDⅡ型。

(2)FCDⅡ型的临床特点

现已证实，FCDⅡ型是因mTOR通路过度激活而致，因此FCDⅡ型又被称为mTOR病。mTOR蛋白由MTOR(OMIM #601231)基因编码，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其与其他蛋白结合形成两种形式的复合物，分别为mTORC1和mTORC2，前者控制细胞的生长和分化，后者控制细胞的增殖和存活。其上游的RELN、AKT1、AKT3、PIK3CA、PIK3R2、DEPDC5、TSC1、TSC2、NPRL2、NPRL3、PTEN、BRAF、MTOR等基因发生胚系突变或体细胞突变均可引起mTOR通路异常激活，并导致MCD[16-17]。

癫痫是FCDⅡ型患者最主要的临床表现，病灶多位于额叶和顶叶。Isler等[18]通过比较26例FCDⅠ型和54例FCDⅡ型患者的癫痫起病年龄，发现FCDⅡ型患者癫痫起病年龄早于Ⅰ型患者(6.1岁比8.1岁)。FCDⅡa型患者的组织病理学结果除紊乱的皮质分层外，还有畸形锥体神经元、巨大锥体神经元。FCDⅡb型患者除上述特征外，另一个特异性病理特征为气球细胞，且在白质处更清晰[19]。

FCDⅡ型患者头颅MRI的特征为异常增厚的皮质、灰白质交界模糊。部分Ⅱ型患者T2加权像上可见从畸形皮质表面向脑室周围区域延伸的放射状高信号尾迹，形似漏斗，此影像学表现被称为transmantle征。Wang等[20]通过比较14例出现transmantle征FCD患者和114例无transmantle征FCD患者的术后结果，发现出现transmantle征的难治性癫痫患者的术后癫痫发作控制更好。氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18 F-FDG-PET)在FCDⅡ型中也呈现出识别病灶的高敏感性，且Desarnaud等[21]通过分析103例经组织学证实的FCDⅡ型患者18F-FDG-PET扫描结果，发现其对FCDⅡ型的定位准确率高达83%。因此18F-FDG-PET的高病灶定位价值有利于帮助外科切除病灶定位，更加精准地控制病灶切除范围，改善手术效果。

与无特征性脑电图(EEG)的FCDⅠ型相比，FCDⅡ型头皮EEG常表现出发作间期节律性痫样放电，且空间上与病灶的解剖学位置相吻合[22]。FCDⅡa型可伴有特征性脑电活动，具有高振幅棘波和多棘波活动，夹杂着衰减和快速、低振幅活动；也有报道称局灶性病变可出现广泛脑电改变[23]。

2.结节性硬化症(TSC)

(1)定义：TSC由法国内科医生Bourneville于1880年首次使用，“结节性”是由中枢神经系统的经典病理表现结节(tuber)而得名[24]。TSC是一种常染色体显性的神经皮肤疾病，是由于TSC1或TSC2失活突变引起的皮肤、脑、眼睛、心脏和肾脏等多个器官系统良性肿瘤和错构瘤的发生。而TSC1和TSC2也是mTOR通路的上游之一，因此TSC也被认为是mTOR病的一种。

(2)TSC中枢神经系统受累的临床特点：TSC临床表现多样，以中枢神经系统受累最为严重。在2012年国际TSC共识会议上[25]，TSC 的中枢神经系统相关疾病分为以下3大类：①大脑结构畸形，如皮质结节和肿瘤；②癫痫；③TSC相关神经精神疾病(TAND)。癫痫是TSC最典型的神经系统疾病，Nabbout等[26]通过收集31个国家2 216例TSC患者的前瞻性和回顾性数据，发现约83.6%患者出现癫痫发作。大多数TSC患者在出生后2年内出现癫痫发作，通常以轻度的局灶性癫痫发作起病，后出现婴儿痉挛。婴儿痉挛和(或)癫痫的早期发作通常与药物难治性癫痫有关[27]。在大多数情况下，癫痫发作起源的区域与大脑中结节的位置一致，人们普遍认为结节是致痫灶[28-29]。因此，难治性癫痫通常通过手术评估切除结节来治疗。除了癫痫，发育迟缓、自闭症谱系障碍和智力低下也是TSC常见的神经行为或神经精神障碍[30]。

TSC1和TSC2作为mTOR的上游基因，分别编码TSC1(又称为hamartin)和TSC2(又称为tuberin)，TSC1和TSC2形成异二聚体的TSC复合体，后者通过水解Rheb-GTP达到抑制mTOR活性的目的[31]。因此TSC1或TSC2中任一基因的失活突变，均会导致mTOR通路的过度激活。除遗传因素外，Knoblich等[32]利用源于患者的TSC突变培养的类器官确定TSC中大脑的结节为大脑发育阶段人类特有的尾侧晚期中间神经元祖细胞(CLIP)过度增殖引起，揭示了TSC这种神经发育遗传性疾病，不仅是在遗传上，而且是在发育的过程中产生。

大脑皮质和(或)皮质下白质存在的皮质结节是TSC标志性组织病理学特征[31]，表现为皮质分层的紊乱，由大量星形细胞、发育不良的神经元和多核巨细胞组成。室管膜下结节(SEN)和室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGAs)是TSC另外2种典型的脑部损害。SEGAs常被认为起源于SEN，常位于脑室的室管膜下，通常含有星形细胞和神经细胞为特征的细胞，而无多核巨细胞。皮质结节在FLAIR像呈现局灶性增厚和扩大的脑回，皮质下可见“火焰状”高信号[33]。每例TSC患者皮质结节的数量不等，且并非每个皮质结节均具有致痫性，每个患者的主要结节类型与疾病严重程度和致癫痫活动有关[34]。

TSC所致癫痫的治疗方式分为内科治疗和外科治疗。鉴于mTOR通路的上游基因TSC1和(或)TSC2的突变是TSC的主要致病机制，所以mTORC1抑制剂(如雷帕霉素或依维莫司)成为主要治疗药物，并在很多国家及地区获得批准使用[35]。对表现为婴儿痉挛症(IS)的TSC患儿的一线治疗药物是氨己烯酸，该药不仅可抑制γ氨基丁酸(GABA)氨基转移酶，从而抑制脑内GABA的分解和增强抑制性突触传递，而且还可能降低mTOR的激活，但也存在视网膜毒性等不良反应[25]，临床医生需谨慎用药。对于TSC引起的药物难治性癫痫，可使用手术治疗，生酮饮食疗法、迷走神经电刺激及mTORC1抑制剂则作为其辅助治疗方式。上文提到TSC有多种脑部结构异常，其中皮质结节和癫痫发作密切相关，必须经过严谨的术前评估，才可行致痫灶切除术。

3.灰质异位

GMH是一组因神经元迁移障碍引起的以神经元异位为特征的神经系统疾病[4]，其表现为在脑室周围异位的神经元簇，即脑室周围结节性异位症(PNH)和在皮质下白质中异位的神经元簇，即皮质下带状异位(SBH)。GMH的临床表现主要为癫痫发作，Hung等[36]通过回顾性分析36例GMH患者的病例资料和MRI检查结果，发现22例患者出现癫痫发作，其中12例为难治性癫痫。除癫痫外，智力缺陷、发育迟缓也是GMH常见临床表现。

GMH组织病理学表现为沿着脑室壁的异位神经元簇及位于深部白质的结节。其病灶大小不等，病变形态各异，可表现为圆形、不规则团块状、小结节状、珊瑚状或宝塔状。EEG显示异常放电可能源于异位结节和其他皮质区域所构成的癫痫网络，而深部电极记录显示异位的结节可为无发作性放电。癫痫放电可同时从异位结节和皮质区域开始，或从异位结节开始，或从远离畸形位置的部位开始[37]。MRI检查结果可见单发或多发的灰质结节位于室管膜下、深部白质或皮质下白质，异位的灰质病灶与正常的脑灰质密度或信号完全一致，其病灶周围一般无水肿及占位效应[37]。目前已发现FLNA、ARFGEF2、C6orf70、FAT4、DCHS1等基因突变与PNH相关，PTEN、LIS1、DCX等基因突变与SBH相关[38]。

4.其他

(1)DEPDC5基因相关癫痫：DEPDC5基因位于22号染色体长臂，DEPDC5蛋白是IML1蛋白家族的一员，具有GTP酶激活蛋白活性，并参与组成GATOR复合体，介导氨基酸信号对mTOR通路的调控作用。目前已在多种遗传性局灶性癫痫中发现DEPDC5基因突变，包括多灶起源的家族性局灶性癫痫(FFEVF)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、家族性颞叶癫痫(FTLE)等。除此以外，DEPDC5基因相关癫痫还包括脑结构病变的情况，最常见的为FCDⅡ型。DEPDC5基因突变均为功能缺失突变[39]，使得Rag的GTP酶激活蛋白活性复合物(GATOR)复合体对mTOR通路的负调控功能受损，进而引起mTOR通路的过度激活。此外，“二次打击”学说则认为胚胎已携带生殖系来源DEPDC5基因突变，在脑发育过程中局部脑组织DEPDC5基因再次突变，从而导致FCD[40]。除FCD，DEPDC5基因突变相关脑结构性病变还有半侧巨脑畸形和巨脑回畸形的相关报道[17,41]。DEPDC5基因相关癫痫的药物难治性癫痫比例较高，而DEPDC5基因功能缺失突变致mTOR通路过度激活是DEPDC5基因相关癫痫的致病机制，因此mTOR抑制剂(如雷帕霉素)及其类似物可能对该类疾病有治疗作用。同时，开发直接靶向DEPDC5基因的药物也是一种有望调控mTOR活性的潜在途径[42]。

(2)无脑回畸形(LIS)：LIS是由于神经母细胞迁移障碍导致的皮质增厚、脑回增宽的神经系统疾病，通常表现为发育迟缓和难治性癫痫。Saillour等[43]通过回顾性分析63例LIS患者的临床特征，发现约83%出现早发性癫痫发作，通常是婴儿痉挛，且几乎所有患者最终都会出现癫痫发作，其中大多为难治性癫痫。LIS患者常在出生后1年出现肌张力减退、喂养困难、整体发育迟缓和癫痫发作的各种组合。MRI是诊断LIS的有效可靠方法，根据MRI形态学的差异可将LIS分为21类[44]。LIS发病机制至今尚不清楚，LIS1是最早报道与LIS相关的基因[45]。此外，DCX、ACTB、ACTG1、ARX、CDK5、CRADD等基因也被识别与LIS有关[46]。

三、总结与展望

遗传相关的致痫性皮层发育畸形可发生于大脑发育的各个阶段，再加上丰富多样的遗传基础，MCD的临床表现高度可变，癫痫的临床表现也各不相同，大多为难治性癫痫。随着新基因和已知基因新作用的报道，人们对MCD的遗传基础和致病机制的理解逐渐提高。研究MCD及其继发变化的机制、理解MCD的临床特点有利于更加合理、有针对性地制定治疗方案。