局部进展期结肠癌病人的新辅助治疗

许梓枫 综述 宗雅萍，陆爱国 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海市微创外科临床医学中心，上海 200025）

根据2019年美国癌症协会 (American Cancer Society，ACS)统计，结肠直肠癌是世界上发病率列前3位的恶性肿瘤[1]，在我国列第 4位[2]。随着新辅助放、化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的应用，局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)病人的根治性切除率及生存率显著改善。在局部进展期结肠癌 (locally advanced colon cancer，LACC)治疗中，新辅助治疗仍存争议[3]。

LACC的定义部分沿袭自LARC，即临床诊断为T3、T4期，或有淋巴结转移，且无远处转移的直肠癌[4]。然而LACC并无被广泛认可的定义，不同临床研究中LACC定义不尽相同，致使横向比较困难增加[5-12]。本文纳入的与LACC相关研究，其对LACC的定义包括cT3、T4期和(或)淋巴结阳性的结肠癌，即Ⅲ期及部分Ⅱ期结肠癌病人(AJCC分期第8版中，Ⅱ期结肠癌即肿瘤浸润超越固有肌层及以上，淋巴结无受累，无远处转移)。

目前，对于LACC病人主要采取术后辅助化疗，可降低20%的死亡风险[13]。然而即使行术后辅助化疗，Ⅱ、Ⅲ期结肠癌病人仍有20%～30%出现局部复发或远处转移[7]。另一方面，LACC常伴有肿瘤与周围脏器的粘连、侵犯。因术前、术中无法判断炎症粘连或肿瘤侵犯，32%～33%LACC病人需行多脏器联合切除术以达到R0切除，其5年总生存率(overall survival，OS)仅35.1%。即使术中肉眼完整切除病灶，仍有7%～35%未达到病理学R0切除[14-15]。

为进一步提高生存率，业界研究新辅助治疗，其在直肠癌的治疗中已被证实获益，可较好控制局部复发，使肿瘤降级，减少微转移灶，并提高手术根治性切除率及生存率[5,11]。推测新辅助治疗应用于LACC将减少微转移病灶，从而降低复发率，并减少术中转移风险[8]。

随着影像学技术的提高，术前结肠癌分期更准确，放疗精准性增加，有关结肠癌新辅助治疗的临床研究随之增加[16-19]。本文旨在归纳总结目前LACC的新辅助治疗方式，论述其安全性及有效性。

新辅助化疗±靶向治疗

一、适应人群

美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2020)提出，对于临床诊断(增强 CT检查)为T4b期且无远处转移的结肠癌病人可考虑新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)[19]。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南推荐仅将新辅助治疗纳入临床试验。日本结直肠癌协会(Japanese Societyfor Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR)指南未涉及结肠癌新辅助治疗相关内容[20]。FOxTROT研究是一项Ⅲ期多中心随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，比较NCT与常规术后化疗对于LACC病人预后影响，入组病人为cT4或cT3期，固有肌层外浸润深度≥5 mm，伴/不伴淋巴结转移，且无远处转移的结肠癌病人[8]。另一项研究NCT对于LACC病人预后影响的法国Ⅱ期多中心RCT入组人群除前述标准外，亦入组cTxN2期病人，定义为增强CT检查显示超过3组淋巴结直径＞1 cm[7]。国内相关研究较少，Liu等[9]进行的Ⅲ期RCT纳入cT4期和(或)淋巴结阳性的结肠癌病人。另一项与LACC相关的Ⅱ期临床研究纳入cT4期且淋巴结阳性的结肠癌病人[21]。尽管Dehal等[6]发现，NCT对于cT3及cT4a期病人肿瘤退缩级别 (tumor regression grade，TRG)无显著改善，但仍需严格设计的RCT证实。尽管目前各项研究对于LACC定义不同，但基本认为，其包括cT3、T4期和(或)淋巴结阳性病人[22]。 对于 cT3N0期病人，笔者认为不适合纳入LACC范畴。

二、药物治疗方案

现有的结肠癌NCT方案多支持两药联合(氟尿嘧啶+奥沙利铂)，该方案延用已有的辅助治疗方案[19]。多项RCT(MOSAIC、XELOXA试验)证明，对于Ⅲ期结肠癌病人，辅助治疗应用两药联合方案较单用氟尿嘧啶治疗显著提高OS[23]。最新版 NCCN指南(2020)推荐:对于 cT4b期结肠癌病人可采取新辅助FOLFOX(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂)或CAPEOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案，疗程2～3个月，术后辅助化疗，总疗程共 6个月[19]。FOxTROT试验采用 OxMdG(改良版 FOLFOX)方案，并根据基因型决定是否联合靶向治疗[8]。目前，我国相关临床研究多采用CAPEOX方案，因卡培他滨口服用药，给药途径较氟尿嘧啶静脉注射简易，但采用CAPEOX方案难以监测病人服药情况[9,11]。

三药联合(氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊利替康)多用于转移性结肠癌病人。其中伊利替康与卡培他滨联用增加腹泻等不良反应，仅作为二线用药[13]。一项临床研究将FOLFOXIRI(氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊利替康)作为NCT方案，但仅纳入cT4N2M0期且一般情况较好的病人[24]。

联合靶向治疗亦是治疗方案之一，但目前仅适用于伴远处转移的结肠癌病人。靶向治疗主要包括抗表皮生长因子类单抗及抗血管内皮生成因子类单抗两大类，其代表药物分别为西妥昔单抗(cetuximab)及贝伐珠单抗(bevacizumab)，前者用于治疗RAS野生型转移性结肠癌，后者用于治疗转移性结肠癌。除临床实验外，NCCN指南不推荐将其作为非转移性结肠癌的常规治疗方案，其结论主要基于FOxTROT、AVANT、NSABP C-08及QUASAR 2等相关临床试验[19]。已发现，非转移性结肠癌病人术后化疗联合贝伐珠单抗未增加OS，且不良反应增加[25]。其他涉及靶向治疗的临床试验，包括PRODIGE 22-ECKINOXE等均采用抗血管内皮生成因子类单抗[8]，部分病例报道中则采用mFOLFOX+贝伐珠单抗的 NCT方案[24-25]。

综上，对于LACC病人，NCT方案推荐FOLFOX或CAPEOX方案；对于Ⅲc期病人，综合一般情况及其意愿，可考虑参加FOLFOXIRI三药NCT方案的临床试验。

三、可行性分析

根据已有临床证据，临床工作者猜测，对LACC病人也可考虑采用新辅助治疗，理论上可达到早期治疗并去除隐匿性转移病灶的效果，增加R0切除率[6,11]。但临床工作者对新辅助治疗应用于LACC持保留态度，其主要原因包括如下:①结肠癌生物学特性与直肠癌不同，主要以远处转移而非局部复发为特征；②LACC术前分期准确性较差；③部分病人化疗不敏感，新辅助治疗可能延误手术时机[10,16,26-27]。随着影像学技术提高，术前结肠癌分期更准确，认为NCT可作为LACC治疗方法之一，但需大规模RCT证明[16-18]。

Dehal等[10]发现，多层螺旋CT检查诊断进展期(T3、T4期)结肠癌准确率较高，可达75%～88%，但对淋巴结评估准确性较差。FOxTROT预试验阶段发现:若以淋巴结直径≥1 cm为阳性标准，其阳性预测值高达83%，但特异度仅为44%[8]。因此，选择适合NCT的结肠癌病人、防止过度治疗十分关键。如前所述，目前尚缺乏统一纳入标准，但基本认为受试者应为cT4期和(或)淋巴结阳性病人[6-12]。因CT判读淋巴结阳性标准不一，准确性欠佳，故不同研究纳入人群不同。笔者认为，可在决定纳入标准前评估临床中心影像学精准性。

目前几项大型NCT相关临床研究包括英国的FOxTROT研究、法国的PRODIGE 22-ECKINOXE研究以及国内开展的Ⅲ期临床研究。其中FOxTROT及我国研究均已完成预试验，而ECKINOXE研究未发表相关临床数据[8,11,19]。已有数据表明，NCT的短期疗效值得肯定。FOxTROT预试验发现NCT显著增加R0切除率(96%比 80%，P=0.002)，且降低尖淋巴结(大血管根部淋巴结)阳性率(1%比20%，P＜0.001)。根据ASCO 2019会议中FOxTROT公布的数据，NCT显著降低不完整切除率(5%比10%，P=0.001)[19]。我国单臂临床研究共纳入47例，NCT总反应率高达68%[11]。我国另一项FOLFIXIRI方案的临床研究共纳入23例cT4N2M0期病人，发现NCT可显著缩小肿瘤(91.3%)[24]。就长期疗效而言，FOxTROT最新数据提示，NCT倾向于增加2年无病生存率(disease-free survival，DFS)(86%比 82%，P=0.11)[19]。

就安全性而言，NCT较传统治疗未增加围术期并发症发生率(12%比14%，P=0.29)[19]。且FOxTROT预试验发现，接受NCT病人的化疗全部完成率更高 (68%比57%，P=0.19)[8]。我国NCT研究的预实验发现，NCT耐受性高达89%，仅9%出现3级不良反应[11]。另一项以FOLFIXIRI为NCT方案的Ⅱ期临床研究认为，该化疗方案不良反应在可接受范围内，未增加术后并发症发生。两者均缺乏对照组，仍需进一步研究[24]。

尽管NCT联合靶向治疗曾被认为可能增加根治性切除率，但FOxTROT最新研究结果表明，RAS野生型LACC病人行NCT联合靶向治疗较单纯NCT并无生存获益[28]。

目前NCT应用于LACC仍存争议[29-31]。荟萃分析认为NCT无获益[32]。但现有临床研究及指南表明，cT4b期结肠癌病人采用NCT治疗似乎获益更大，其对于其他LACC及Ⅲ期结肠癌病人是否同样安全有效还有待严格的RCT进一步证实。随着腹腔镜及机器人技术发展，此类病人是否适用于腹腔镜或机器人辅助手术也有待进一步验证。

联合新辅助放疗

一、适应人群

最新NCCN指南推荐:对于cT4期且初步评估为无法根治性切除的结肠癌病人，肿瘤位置固定侵犯邻近组织时，可考虑同时联合新辅助放疗(neoadjuvant radiotherapy，NRT)及氟尿嘧啶类NCT[18,33]。已有的回顾性研究均选择cT4期病人作为研究对象[5,27,34]。

二、放、化疗方案

如前所述，NCCN指南推荐同时行nCRT，尽可能将无法根治性切除肿瘤转化为可切除肿瘤[19]。根据放疗部位不同，基本原则如下:小肠放疗剂量不超过45 Gy；结肠直肠、胃、肝脏等重要脏器需根据剂量-体积直方图 (dose-volume histogram，DVH))评估；总放疗剂量为 45～50 Gy，分 25～28 次完成；联合氟尿嘧啶类NCT[19]。现有回顾性研究显示，LACC的nCRT方案多为同时性FOLFOX/CAPEOX+放疗[5,35]。

三、可行性分析

理论上，在NCT的基础上，联合NRT的潜在优势包括如下:可能使肿瘤退缩，增加切缘阴性率；术前因组织灌注较好，放疗效果更优，对正常组织损伤较术后放疗小。因此，nCRT已广泛应用于LARC，但因结肠活动度大、与小肠毗邻、生物学特性更趋向于远处转移而非局部复发，很少行nCRT治疗LACC[17,27,33]。上世纪80年代至90年代，结肠癌放疗的相关临床研究发现，5%的病人出现严重并发症，包括肠梗阻、吻合口漏等[35]。即使现有放疗技术精准性大大提升，以及调强放射治疗 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)等技术出现，仍有半数病人出现急性胃肠道反应，约4%出现慢性放射性肠炎[35]。但亦有研究表明，影响T4期结肠癌病人生存率的主要因素包括淋巴结阳性率及局部侵犯程度。与NCT相比，nCRT可较好控制局部复发[36]。因此，现有结肠癌nCRT的相关临床研究较少，多为病例研究及小样本回顾性研究[5,27,33-34,36-39]，仅1篇前瞻性临床研究报道[14]。 就有效性而言，一项分析美国国家数据库的大样本回顾性研究发现，在行NCT基础上加NRT的cT4期病人R0切除率及5年生存率较高。但该研究存在大量其他因素，故临床上在NCT基础上联合NRT仍需谨慎[33]。另有5项nCRT相关的小样本回顾性研究[5,27,33-34,36]得出类似结论。其中Huang等[5]研究发现，尽管nCRT较NCT不良反应严重，但可减少淋巴结转移率，且nCRT后病理完全缓解率(pathological complete responserate，pCR)高达26.4%，与其他NCT研究比较，pCR显著升高。就安全性而言，1例行nCRT结肠癌病人在围术期出现肠穿孔，需急诊手术[40]。尽管该病人54个月随访时，一般情况可，但nCRT是否影响根治性切除及手术安全仍需进一步RCT评估。目前，有研究纳入60例初步评估无法根治性切除的结肠癌病人(包括LACC及远处转移病人)，术前完成放、化疗。结果发现86%的病人达到R0切除，共82.5%肿瘤分期(T)降级，93.0%淋巴结分期(N)降级。随访中位时间26(8～80)个月后，OS、DFS分别为76.7%、68.3%。既往报道Ⅲ期结肠癌2年OS、DFS分别为65.9%、59.2%，尽管该60例病人的研究纳入标准更宽泛，但其OS及DFS显著提高[14]。就安全性而言，髓系抑制、胃肠道毒性反应、黏膜炎/皮炎发生率分别为20.0%、5.0%、3.3%，安全可行。

多项研究表明，nCRT对于LACC疗效佳，且不良反应在可接受范围内[5,14,27,33-34,36-39]，但尚缺乏前瞻性研究，仍需对LACC病人开展nCRT相关研究。

小 结

nCRT在LACC的治疗中尚未普及，主要原因包括如下:①现有影像学检查精准性不足，尤其对于淋巴结阳性诊断效率差，可能导致过度治疗；②有对nCRT/NCT不敏感者，目前尚无法有效筛查出该类病人，若发生进展，将延误治疗时间；③nCRT安全性及有效性仍待进一步研究。但根据已有研究，nCRT治疗LACC具有较好的前景。现有临床研究主要以NCT作为治疗方案，其原因可能包括如下:①NCT安全性更高；②在NCT基础上，联合应用NRT仍有发展空间。随着放射诊断及治疗技术、蛋白质组学、液体技术、精准医疗等进一步发展，有望筛选出更适合新辅助治疗的病人，提高疗效并降低治疗风险。根据已有研究结果，笔者认为，对于cT3N0期的病人，新辅助治疗并无必要；基于目前影像学诊断精度，cT4a期病人行新辅助治疗可能优于cN+期病人。在此基础上，需进一步开展RCT，观察nCRT的有效性及安全性。