囊腔类肺癌的病理基础与影像特征研究概况

李文超 鲁继斌

肺癌在男性恶性肿瘤发病率中居第一位,在女性中居第二位,仅在乳腺癌之后[1],肺癌的高发病率和致死率严重威胁人类健康。随着影像及诊断技术的不断提高,一种特殊的肺癌被广泛关注，其CT表现为肺内充气囊腔，壁厚多小于4 mm，常伴有肺气肿表现，囊腔外周常伴有肺癌的普遍征象,但扩张的囊腔又给其带来更多复杂变化的影像特征，容易误诊漏诊，临床上早期诊断和鉴别诊断较难[2-4]。该类肺癌无明确定论，较常用的定义为薄壁囊腔肺癌或囊腔类肺癌，为方便叙述，本文称其为囊腔类肺癌[5-8]。据报道[9-11]，囊腔类肺癌病理发生机制较为复杂,可发展成沿囊壁生长的实性成分，病理类型以腺癌为主。囊腔类肺癌的影像表现和病理关联及其进展模式还有待进一步阐明。现就囊腔类肺癌的临床表现、病理表现与发生机制、囊腔及外周特征予以综述。

1 临床表现

国内外文献[12-13]报道中，囊腔类肺癌大多为囊壁厚度小于4 mm的肺腺癌，发病率较低，各肺叶发生率无显著差异，中老年多见，男性多于女性，多数患者无临床症状，主要见于当前或之前吸烟者，部分病例可合并有肺气肿。Guo等[14]报道了321例囊腔类病变患者，其中15例为肺癌且壁厚小于4 mm，囊腔类表现的病灶恶变率约为4.7%。Shen等[15]报道了10 835例肺癌病例，其中囊腔类肺癌123例，约占1.1%，且30.9%(38/123)并发肺气肿。陈光文等[16]报道的19例囊腔型肺癌中，其中11例有肺气肿表现。有研究[17]指出，肺气肿患者的囊腔可能会降低肺通气和肺清除率，导致致癌物质沉积，从而增加患肺癌的风险。因此对于并发肺气肿的患者，应更加警惕，注意随访。刘琳等[18]发现一些囊腔病灶最终会发展为实性结节或肿块，囊腔类肺癌的发生率可能被低估，其早期随访与诊断可能被忽视。

肺气肿和囊腔类肺癌的关系并不明确，但从现有报道来看，囊腔类肺癌患者中伴发肺气肿者较多，考虑到肺气肿患者的肺组织结构薄弱，肿瘤细胞生长更容易破坏肺泡和细支气管结构，从而扩张形成囊腔。为验证肺气肿对囊腔类肺癌形成的作用，可以对比分析囊腔类肺癌和非囊腔类肺癌患者并发肺气肿的发生率。

2 病理表现与发生机制

2.1 病理表现 囊腔类肺癌以腺癌为主。Shen等[15]报道的123例囊腔类肺癌患者中，117例为浸润性腺癌，浸润成分以附壁型、腺泡型和乳头型为主。冯会等[19]报道的55例囊腔类肺癌患者中，51例为浸润性腺癌，浸润成分以腺泡型为主。代平等[20]报道的50例囊腔类肺癌均为腺癌，其中浸润前病变和微浸润腺癌共28例，浸润性腺癌22例。刘展等[5]报道了26例囊腔类肺癌均为浸润性腺癌，浸润成分以附壁型和腺泡型为主。刘富富等[21]报道的62例囊腔类肺癌中，59例为腺癌，其中浸润前病变和微浸润腺癌共14例，浸润性腺癌45例。故对囊腔类肺癌的病理和发生机制研究应该置于肺腺癌的研究系统中，推测囊腔类肺癌更符合肺腺癌发展过程中的一类变异表现。

2.2 发生机制 囊腔类肺癌的病理发生机制尚缺乏统一观点，对其囊腔形成机制目前有两种推断。

①活瓣阻塞机制：肿瘤细胞的浸润性生长导致细支气管和肺泡的壁增厚，引起小气道狭窄从而形成活瓣阻塞效应，使狭窄小气道远端肺组织的含气量增加，压力上升，随着肺泡壁的弹力纤维被破坏，肺泡腔逐渐增大而形成囊腔[22-23]。Tan等[24]对93例囊腔类腺癌的病理组织进行了HE染色，其中57例患者的肿瘤细胞形成了丰富的纤维组织，产生压力压迫与囊腔相邻近的支气管，34例患者的细支气管壁直接被肿瘤细胞浸润，引起闭塞。戚元刚等[25]报道也提出了由于肿瘤细胞浸润性生长，对肺泡壁和支气管壁产生压迫，从而造成支气管壁狭窄的观点。

②原有空腔继发：肺气肿、肺大泡等可以导致肺组织局部通气不足，引起致癌物质沉积并抑制抗弹性蛋白酶活性，使得肺泡间隔被破坏而形成囊腔。李玉洁等[22]认为鉴于肺气肿、肺大泡是肺癌的独立危险因素，原有空腔病变上继发的囊腔类肺癌更容易误诊、漏诊，且由于细胞分化更差，更易发生转移，因此这类病灶预后相对较差。而Jung等[26]研究指出囊腔类肺癌可伴有显著的内囊壁纤维化和新血管生成，预后比普通肺腺癌更差，其认为囊腔类肺癌更差的预后可能与p53基因缺失有关，缺失p53基因的肿瘤细胞会激活成纤维细胞分泌血管内皮生长因子，进而导致肿瘤浸润生长和新血管生成。

对于由两种不同机制导致的囊腔类肺癌会产生差异性的预后，目前并无病例对照研究来证实，而多数报道中囊腔类肺癌为分化较好的肺腺癌可能与大部分病例为早期病例有关[5-7]。然而考虑到囊腔类肺癌对细支气管肺泡造成破坏，形成了囊腔，病灶范围变大，囊腔内可能更容易积蓄肿瘤细胞，并且可能通过扩张的囊腔进行气道播散，故在同等病理分级情况下，推测囊腔类肺癌风险可能更大，这一猜测并未被证实。

3 囊腔及囊腔外周特征

3.1 囊腔形态与演变 囊腔的大小形态变化和囊壁实性成分浸润生长对肿瘤的预测有提示作用。有学者[5]认可将4 mm作为薄壁与厚壁的分界，然而4 mm是用以判断肺部囊腔类病变的良、恶性，而非区分厚壁与薄壁两种囊腔类肺癌的标准。而有研究[27]则不认可将此类肺癌定义为薄壁囊腔肺癌，因为这类病变的的囊腔大小会随着病变进展而增大或缩小，囊壁也可随着病变发展而增厚增大甚至发展成为实性结节。

张彬等[6]报道的囊腔类肺癌病例中，囊腔壁不规则占100%(14/14)，囊腔伴有壁结节占50%(7/14)，增强扫描可见明显强化，其中1例初检误诊为感染性病变，7个月后随访示囊壁增厚、壁结节增大、囊腔变小、周围实性成分增多，病理诊断为腺癌。陈光文等[16]报道中,10例囊腔类肺癌在初诊时壁较薄而光滑，无囊壁增厚和壁结节，无周围型肺癌征象，1年后复查出现了病灶增大、囊壁不均匀增厚、病灶周围出现磨玻璃影等征象，病理证实为腺癌。代平等[20]报道中，1例囊腔病灶随访示囊腔增大，6例随访示囊腔缩小，但7例病灶的囊壁均有不均匀增厚，实性成分增大，病理结果证实均为腺癌。Fintelmann等[3]推测囊腔病灶发展趋势为从单房向多房发展，多房囊腔中可有分隔组织或血管，可能预示肿瘤的进一步生长浸润，多房囊腔恶性程度可能高于单房囊腔，但这一结论仍需要后续的对照研究才能证实。对比以上研究可以看出，以囊壁增厚为代表的实性成分增多表现是囊腔类肺癌进展的有力证据。

3.2 分化程度与实性成分 Shen等[15]研究指出，中低分化亚型组和良好分化亚型组相比，伴有不规则的边缘和实性成分的几率更大，伴生壁结节的大小和密度也更高，其分析囊腔伴有壁结节是分化更差的独立危险因素。Jung等[26]则认为囊腔病灶的病理特征是动态变化的，当囊腔壁开始不规则增厚或出现壁结节时，附壁和腺泡亚型的比例下降，而实性和微乳头亚型的比例上升，并且其认为只有实性成分厚度与复发率密切相关。对比以上关于分化程度与实性成分因果关系的两个研究可以发现，无论因果如何，囊壁的增厚和实性成分的增加都代表着更高的风险和更差的预后，因此对实性成分的评估应该成为此类肺癌风险评估的主导部分。

3.3 囊腔外周形态 很多报道中[18-19,28]，囊腔类肺癌都表现出典型的周围型肺腺癌征象，包括囊腔周围出现分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征、支气管充气征等表现。代平等[20]报道，磨玻璃征多见于囊腔类肺癌的原位癌组，分叶征、毛刺征、腔内分隔、壁结节等多见于浸润性腺癌组。其研究结果提示，仅伴发磨玻璃征多见于早期囊腔类肺癌，而其他浸润性腺癌的常见影像特征同样适用于浸润性囊腔类肺癌。祁闻等[29]报道中，肺磨玻璃结节伴囊腔样的改变在良、恶性肿瘤辨别中有提示作用，伴囊腔的肺磨玻璃结节更倾向于恶性。刘富富等[21]研究则指出非囊腔性成分(即磨玻璃或实性部分)可能是判断肿瘤侵袭程度的关键，应将病灶整体大小作为参考的最重要的指标。

3.4 形态学分类 既往关于囊腔类肺癌的研究[4,15,30]中，已经提出了几种形态学分类。然而，这些分类仅是根据囊腔类肺癌的外观形态进行分类，而未探究其在不同进展阶段的影像特征等。Jung等[26]则是将囊腔类肺癌依据进展状态分为4期：I期，囊腔外周伴有磨玻璃结节；II期：囊腔变大，而囊腔周围的磨玻璃成分的厚度没有变化(或减小)；III期：囊腔外周出现实性成分；IV期：最后实性囊壁逐渐包围囊腔，囊腔壁增厚，囊腔体积减小。这种依据病灶的发展模式来进行的形态学分类，更具有动态连续性，更加符合囊腔类肺癌按照浸润程度进展的分类，后续研究可以参照这种分类思维进行病理和影像对照，不断完善囊腔类肺癌的临床诊断和分期方法。

3.5 可能的进展模式及诊断 囊腔类肺癌的发展可能遵循以下规律：浸润前病变对应囊壁菲薄均匀，内部无分隔的病灶。随着肿瘤细胞浸润，活瓣阻塞效应导致囊腔内压力增大，肺泡壁被破坏融合使囊腔变大，而尚未完全破坏的肺泡间隔组织则成为囊腔内部的分隔，导致多房的出现。肿瘤细胞继续浸润，囊腔壁开始不规则增厚，随之出现壁结节，周围磨玻璃结节发展为实性结节，并出现分叶征、毛刺征等典型的周围型肺癌影像表现。还有一些病例的肿瘤细胞沿囊腔环形浸润，向内生长，导致囊腔壁环形增厚，囊腔变小，甚至发展为实性肿瘤。

关于囊腔类肺癌的诊断，在未来的研究中，还可以运用三维计算机支气管造影和血管造影技术之类的新技术，精准辨别肺囊腔内血管走行关系和囊腔壁的浸润程度，为术前定位和手术方式的选择提供更多帮助[31]。亦可以通过对比囊腔类肺癌和肺良性囊腔病灶以及肺内非囊腔类病灶的血清肿瘤标志物表达差异来更好地辅助诊断，提高确诊率[32]。

4 归纳与总结

由于缺乏前瞻性数据，目前尚无对于囊腔类肺癌病变的统一监测标准。首次发现的肺部薄壁囊腔病灶，在未来的随访中也有可能发生癌变，因此积极的定期随访是十分必要的。随访过程中注意囊腔及周围组织的变化，包括囊腔体积的变化，囊腔壁不规则增厚强化，囊腔内分隔、血管以及囊腔壁结节的出现，囊腔外出现实性结节以及分叶征、毛刺征、胸膜牵拉征等征象。鉴于囊腔类肺癌多为腺癌，外周影像表现也与含磨玻璃结节肺腺癌相似，其发展规律可能会遵循含磨玻璃结节肺腺癌的序贯模式。将来的研究应当结合肺磨玻璃结节的研究基础，通过对比囊腔病灶和磨玻璃病灶的异同点，进一步探究其病理发生机制与影像学关联，提高早期癌诊断率，标准化其测量和分期，并制定囊腔病灶的随访标准，提高个性化治疗可能性，实现精准治疗。