不同纳米药物载体临床应用研究进展*

2022-11-28吴梦莹阿旺吉米陶云松

中国药业 2022年16期

吴敏，吴梦莹，阿旺吉米，陶云松，△

（1. 安徽省芜湖市第二人民医院，安徽芜湖 241000； 2. 西藏自治区山南市人民医院，西藏山南 856000）

药物在供给临床使用前，必须制备成特定的形式，以适合于医疗和预防应用的需要，这种通过各种方式制成的含有药物有效成分的形式称为药物剂型。药物剂型种类繁多，相同的药物由于剂型、给药途径、制备工艺和辅料使用的差异，导致其具有相似而又不同的作用和疗效。合适的剂型可促进药物在人体内的吸收与分布，进而提升用药的疗效和安全性，因此选择合适的药物剂型至关重要。为适应日益增长的临床需求，减少医疗费用、提高患者的依从性，对药物新剂型的研究更为迫切。目前，纳米药物及载体成为新的研究热点，运用纳米化制备技术，将微粒尺寸控制在1～1 000 nm 的药物称为纳米药物，运送纳米药物的载体包括纳米脂质体、微球、微囊、纳米乳和亚微乳等［1］。纳米制剂具有体积小、表面积大、热力学不稳定和动力学稳定的性质，可使药物在生物体内显示出缓控释和靶向等性质［2］，降低了药物的毒副作用，延缓了多药耐药情况的发生［3］；同时因粒径微小，药物分子可通过血脑屏障实现药物传递［4］。其常用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染［4-6］、肿瘤疾病［7-9］及影像学诊断［10-11］。近年来，随着对天然药物有效成分的深入研究，其纳米制剂的临床优势逐渐凸显出来［12-13］。现分析不同类型纳米药物及其载体的临床应用，为纳米药物载体的进一步应用与研究提供参考。

1 不同纳米药物载体及相应运载药物

1.1 纳米脂质体

纳米脂质体为多功能的纳米药物递送平台，能将药物封装并递送到体内特定位置并于特定时间释放，从而为各种药物提供特异性递送渠道［14］，有利于减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、抑制血液蛋白质与磷脂等的结合、延长体内循环时间等。纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物的口服吸收及其他给药途径吸收的载体，如纳米柔性脂质体［15］和胰岛素纳米脂质体［16］等。

紫杉醇是目前疗效最好的天然抗癌药物，对乳腺癌、卵巢癌和肺癌等疗效良好。但其水溶性极差，而仿脂蛋白结构纳米载体具有良好的生物相容性、肿瘤靶向性及pH 敏感释药功能，将紫杉醇封装于该载体，可有效将药物传输至肿瘤细胞内，从而达到理想的抗肿瘤效果［17-19］。

青蒿素类药物在疟疾、寄生虫、病毒、肿瘤等的防治方面具有显著的药理活性和潜在的开发价值，但由于其半衰期和体内循环时间较短、水溶性较差，导致静脉注射疗效欠佳，严重阻碍临床应用［20］。相比于游离的青蒿素，通过油/水单乳法将青蒿素载入聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）形成的载药纳米颗粒粒径小、包封率高、稳定性优异，可使药物在48 h 内持续释放，并明显抑制人源肺癌细胞A549、鳞状细胞癌SCC-7细胞和乳腺癌MCF-7 细胞的生长［21］。此外，可制备具有新型核-壳结构的双金属有机骨架的纳米粒子，1 g 该纳米粒子可负载青蒿素848.4 mg。当其进入肿瘤细胞后，外部的双金属有机骨架被溶酶体降解，释放出青蒿素。由于内部的双金属有机骨架在近红外区域具有较强的吸收峰，可实现体内化学和光热疗法的组合协同治疗，对肿瘤有强烈消融作用［22］。

1.2 微球

将药物包裹或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体（粒径约1～250µm）称为微球。对于半衰期较短的局部麻醉药物，微球制剂可显著降低其释放速率，有效稳定血药浓度，从而减少神经毒性和心脏毒性［23］。使用载药微球可持续缓慢释放化疗药物，提高局部药物浓度，从而降低全身血药浓度，减轻药物毒副作用［24-26］。与传统铝佐剂比较，聚乳酸（PLA）微球佐剂装载病毒性乙型肝炎表面抗原可显著激活树突状细胞，增加CD40、CD80 及白细胞介素12（IL-12）的表达与形成，其诱导细胞免疫与体液免疫的能力较强［27］。另一种常用的微球大分子生物材料是PLGA，其具有良好的安全性、生物相容性［28］，用于骨科疾病的治疗潜力巨大［29-30］。

研究显示，对于无手术根治机会的，尤其是一线治疗无效的结肠癌肝转移患者，使用伊立替康载药微球治疗栓塞效果较显著［31-33］。对于原发性肝癌患者，使用国产CalliSpheres 载药微球的疗效较好，药物持续释放时间和肿瘤内部药物浓度均较传统制剂有所改善［34］。此外，微球也可用于肺部给药系统，一方面，由于多孔微球可调节致孔剂，并对微球粒子和内部孔径的大小进行控制，使药物沉积于肺部，增加肺部药物浓度，从而增强疗效；另一方面，由于微球可避免被吞噬细胞吞噬，从而延长了药物在体内的作用时间，增强了疗效［35］。

1.3 微囊

用高分子材料将固态或液态药物包封形成的微小囊状粒子称为微囊。与微球不同，微囊中的药物并不均匀分散。由于药物被高分子材料包裹，可避免因胃酸导致药物提前释放、掩盖某些药物的异味、防止药物因挥发而造成的损失，从而提升其稳定性、延长作用时间，使制剂具有缓释和控释性能。此外，微囊可固体化某些运输、应用和贮存不便的液体药物，并能减少和避免复方制剂中产生的配伍禁忌，大幅提升药物的生物利用度。

有研究表明，将阿莫西林制成微囊可显著延长药物在胃肠道中的滞留时间，从而达到理想的疗效并明显减少药物使用次数［36］。LI 等［37］发现，将牛血清白蛋白制成微囊后，可通过分子靶向功能选择性内吞肿瘤细胞，进而提高疗效。此外，微囊的缓释性能也明显优于普通缓释制剂。如琥珀酸美托洛尔制成微囊后，与传统的缓释片剂比较，具有更优异的缓释曲线和较高的包封率，在体内外均有理想的缓释特性［38］。

1.4 纳米乳与亚微乳

纳米乳和亚微乳均由油、水、表面活性剂和助表面活性剂组成，从而形成透明或半透明分散体的热力学稳定体系，其中粒径＜100 nm 的为纳米乳，粒径100～1 000 nm的为亚微乳［39-40］。

作为药物递送系统，纳米乳能提高难溶性药物的生物利用度［41］及药物在胃肠道中的稳定性，避免被消化液破坏［42］，发挥协同效应，提高药物疗效，减少毒副反应［43］。其已被广泛应用于注射［44］、口服［45］、经皮渗透［46］、滴眼［47］等多种给药途径。由于其粒径适宜，透皮吸收效率较高，故较适用于经皮给药。相较于传统的凝胶剂，酮洛芬及塞来昔布在制成纳米乳后稳定性良好，且皮肤透过率高，故经皮透过的药物量明显增加［48］。胃肠外给药常用亚微乳作为载体，其可显著提高药物的稳定性，且使药物在体内及经皮吸收量显著增加，并明显降低药物毒副作用，具有一定的靶向性和缓控释作用［49］。通过将丹参酮ⅡA制成亚微乳，可抑制人肺癌细胞SMMC-7721及SMMC-7721/VCR细胞的生长［50］。由于番荔素水溶性差、给药困难，将其制成亚微乳后可以减少药物毒副作用，提高疗效［51］。