万古霉素与利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺部感染的成本-效果分析*

李 曼，谢 宁，沈 毅，唐扣明

（复旦大学附属中山医院青浦分院药剂科，上海 201700）

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是临床常见的耐药菌，其造成的感染已成为世界三大难治感染性疾病之一［1-2］。治疗MRSA 感染的一线药物有糖肽类及唑烷酮类，代表药物分别为万古霉素及利奈唑胺。万古霉素临床应用的不足包括因口服吸收不良而仅能静脉给药，因治疗窗窄而需依赖血药浓度监测，且使用期间需关注肾毒性及耳毒性等药品不良反应（ADR）。利奈唑胺具有不易与其他药物产生交叉耐药性，肾毒性低，且口服与静脉给药效果相当等优势。《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》［3］及《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗（英国更新版）》［4］均推荐治疗MRSA 引起的肺部感染时优先选择此两药。在此，分析了我院在上述两药治疗MRSA肺部感染时的疗效及成本-效果，以为该病治疗方案的选择提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经病原学检查确诊为 MRSA 感染［5］，包括至少2 次痰培养MRSA 阳性，或肺泡灌洗液培养MRSA 阳性；年龄≥18 岁；使用万古霉素或利奈唑胺注射剂抗感染治疗3 d 以上；可由医院信息系统（HIS）提取用药信息。

排除标准：严重心、肝、肾功能损害；妊娠期或哺乳期；合并免疫系统疾病、肺部肿瘤或肺结核等疾病；对上述两药过敏；因各种原因中断或拒绝治疗，如需停药、改用其他药物或自动出院等。

病例选择与分组：选取医院2015年3月至2020年3月收治的MRSA 肺部感染患者207 例，按用药的不同分为万古霉素组（106例）和利奈唑胺组（101例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 信息收集与疗效判定标准

收集病例信息，包括病历号、年龄、性别、体质量等基本信息，剂量、疗程等用药方案信息，用药前后感染指标及生化指标水平变化情况，以及药品费用信息。本研究中采用的药品价格为2018年药品的实际价格。其中注射用盐酸万古霉素［浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20033366，规格为每支0.5 g（50万单位）］为81.95元/支，利奈唑胺葡萄糖注射液（Fresenius Kabi Norge AS，国药准字HJ20160301，规格为每袋300 mL∶利奈唑胺0.6 g与葡萄糖15.0 g）为356.98元/袋。

疗效判定：1）临床疗效［6-7］，治愈，症状、体征均消失或恢复至感染前状态，微生物学指标恢复，影像学显示炎症吸收或部分吸收，无须继续用药；显效，上述4项指标有1项未恢复正常；进步，病情好转但不明显；无效，用药72 h 后无好转或持续加重；有效= 治愈+ 显效+进步。2）微生物学疗效，清除，治疗后未检测到病原菌；假定清除，治疗后病情好转，但无法获取可培养的标本；替换，检测不到原致病菌，但出现新致病菌；未清除，治疗结束时仍能检测到MRSA；有效=清除+假定清除+替换。

1.3 成本确立

本研究中从患者支付角度，成本仅考虑主要直接成本和间接成本。直接成本包括药品费用（C药）、住院费用（C住）、给药费用（C给药）及检查检验费用（C检）。C住=［床位费（C床）+护理费（C护）］×疗程；C给药=［加药费（C加药）+ 静脉滴注费（C静滴）］× 频次 × 疗程；C检包括感染指标［C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及白细胞计数（WBC）］化验费及痰培养+ 药物敏感性试验和胸部CT 等检查的费用。费用信息均取自HIS。间接成本为误工费，按2017年《上海市关于调整最低工资标准的通知》，以最低月工资为2 300 元计算，误工费=最低日平均工资×疗程。

1.4 药物利用指数（DUI）获得

参照药品说明书及世界卫生组织（WHO）对抗菌药物的限定日剂量（DDD）的规定，计算两药的DUI。DUI=抗菌药物消耗量/（DDD×用药总天数）。DUI 多用于用药合理性的评判，其越接近1提示用药可能越合理［8］。

1.5 统计学处理

2 结果

结果见表2至表4。万古霉素组发生ADR 4例，含腹泻3 例及肾功能不全1 例；利奈唑胺组发生ADR 3 例，含腹泻1 例及呕吐2 例。两组患者的药品不良反应发生率相当（3.77%比2.97%，χ2= 0.000，P= 1.000）。利奈唑胺组的DUI 为1.00 ± 0.02，显著优于万古霉素组的0.62 ± 0.21（t= -17.873，P=0.000）。

表2 两组患者CRP，PCT，WBC水平比较（）Tab.2 Comparison of CRP，PCT and WBC levels between the two groups before and after medication（）

表2 两组患者CRP，PCT，WBC水平比较（）Tab.2 Comparison of CRP，PCT and WBC levels between the two groups before and after medication（）

组别PCT（ng/L）用药前0.43±0.81 0.61±1.05-1.334 0.184 CRP（mg/L）用药前51.29±49.38 54.62±49.14 0.465 0.643用药后31.19±21.78 32.20±22.29-0.299 0.765万古霉素组（n=106）利奈唑胺组（n=101）t值P值用药后0.22±0.32 0.27±0.40-0.765 0.446 WBC（×109 L-1）用药前12.10±4.19 11.82±6.01 0.397 0.692用药后8.40±2.84 8.95±4.73-1.020 0.309

表3 两组患者临床疗效与微生物学疗效比较［例（%）］Tab.3 Comparison of clinical efficacy and microbiological efficacy between two groups［case（%）］

表4 万古霉素与利奈唑胺成本-效果分析Tab.4 Cost-effectiveness analysis of vancomycin and linezolid

3 讨论

2021 年上半年中国细菌耐药监测网数据［9］显示，MRSA的检出率虽呈下降趋势，但仍高于30%。MRSA能引起肺部感染、脓毒血症等，具有毒力强、病死率高等特点，是院内感染管理与控制的一大难题［10］，选择临床治疗方案时应重视。医师在万古霉素与利奈唑胺之间选择时，常以患者的肾功能为基准。万古霉素为杀菌剂，多为肾功能正常MRSA 患者的首选用药；对于肾功能不全的MRSA患者，需根据血药浓度监测结果调整万古霉素剂量或直接选用利奈唑胺。

本研究中，两组患者给药后感染指标水平均降低但无显著差异，表明两药对MRSA 肺部感染均有良好效果。但成本- 效果分析显示，获得1 个单位的效果，使用利奈唑胺的成本更低，经济性更佳，与文献［11 - 12］结论相似。因此与万古霉素相比，利奈唑胺治疗MRSA 肺部感染更具优势。同时，因大部分患者为老年人，随着年龄的增长其肾功能呈下降趋势，因此在无利奈唑胺用药禁忌证时，选用利奈唑胺可避免因万古霉素剂量过大所致肾功能损害相关事件的发生。

万古霉素组DUI 小于1 的原因可能为，本研究中大部分患者为老年人，另有部分非老年但肾功能不全的患者，上述两类人群均需降低用药剂量，导致其总用药量较少，但此时药物使用是合理的；或万古霉素用法用量不适宜，剂量偏低，此时用药不合理。而利奈唑胺使用时一般无须调整剂量，因此该组的DUI 接近1。可见，DUI 值并不能完全说明药品使用的合理性，仅能作为参考。

本研究存在一定的局限性。如病例选取时间间隔偏长，导致期间可能出现药品价格浮动，特别是近几年来带量采购、国家谈判等政策［13-15］的实施，部分药品价格大幅下降；另外，本研究仅能说明区域内某医院的情况；同时，由于药品产地、规格、效果评判标准、成本选取等与其他研究可能存在差异，上述因素均可导致研究结果出现偏倚。对于不同感染，万古霉素与利奈唑胺的药物经济学评价结果不一，同一部位感染的药物经济学评价结果亦不完全相同。因此，需要更严格的随机双盲试验予以验证。

药物经济学研究的目的是在获得较好疗效的同时兼顾经济性，使得医师更明晰不同方案的利弊，减少医疗纠纷［16］，为制订合理的临床治疗方案提供参考。本研究中从患者支付角度进行了万古霉素与利奈唑胺治疗MRSA 肺部感染的成本-效果分析，对临床工作者有一定的参考价值，可为同类药品的药物经济学评价提供借鉴。