针对新冠肺炎的放射性治疗药物研究

罗志福，樊彩云，李凤林，陈宝军，刘子华，解清华

(中国原子能科学研究院，北京 102413)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)于2019年爆发，国际病毒分类委员会宣布新型冠状病毒的正式分类名为SARS-CoV-2，即“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”，我国卫生部将新型冠状病毒所致肺炎简称“新冠肺炎”。疫情爆发至今，新冠肺炎尚没有特异性的治疗药物，严重影响了人类的健康和生活，也对全球经济发展产生了不利影响。科学家们获得的数个体外有效抑制SARS-CoV-2的药物其体内疗效有待进一步临床验证，因此急需深入研究SARS-CoV-2结构及与机体作用机理、拓展治疗药物研发新思路、发挥一切可利用的资源研发针对SARS-CoV-2的特效药，以抑制此次疫情的扩散，加强防治，有效应对未来有可能变异的冠状病毒对人类公共卫生安全的挑战。

考虑到核技术在现代医学中有十分广泛的应用，已成为诊疗疾病和医药研究不可缺少的手段，是当今解决心、脑血管和肿瘤三大疾病的重要方法。在面临此次疫情在全球范围内持续扩散、并可能长期存在，且没有特效药物的形势下，中国核工业集团有限公司同位素生产与应用首席专家罗志福研究员结合其在2003年SARs疫情中的工作，提出利用放射性核素标记靶向SARS-CoV-2的药物分子，借助放射性核素的射线能量将SARS-CoV-2杀死，从而为新冠肺炎及其他冠状病毒引发疾病治疗提供核技术新方法的颠覆性创新思路，并带领研究团队围绕该思路于2020年2月开始迅速开展工作。罗琦院士对本工作给予了关怀和支持，并将“利用放射性药物对新冠病毒进行清除和消灭”作为其2020年政协提案内容之一。

1 研究内容

1.1 可行性分析

紫外线可以杀死病毒，研究证实SARS-CoV-2亦对紫外线敏感。紫外线是波长比可见光短，但比X射线长的电磁辐射，能量在3～124 eV之间，紫外线照射可以破坏病毒的RNA结构，使病毒生产蛋白质的能力和繁殖能力丧失，从而将病毒杀死。而放射性核素的射线能量远高于紫外线，某些放射性核素衰变产生的γ射线或X射线，其一个光子所产生的能量就具有破坏分子间化学键的能力，因此放射性核素具有杀死病毒的潜力。研究表明，用放射性治疗核素213Bi、188Re、225Ac或177Lu标记靶向HIV病毒包膜糖蛋白gp41的单抗可以杀死被HIV病毒感染的细胞[1-2]，同时对正常细胞的伤害很小。由于俄歇电子的特点是组织中的路径短，线性能量传递非常高[3]，因此其细胞毒性效应仅限于衰变场附近几纳米的球体范围内。这种特性可能使它们高度选择性地杀死靶向的单癌细胞，只要它们可以被特异性地输送到肿瘤细胞、内化、并输送到细胞核。研究证明125I标记脱氧尿嘧啶核苷(125IUdR)后可掺入S期细胞DNA，俄歇电子电离作用产生的自由基可引起DNA损伤，导致肿瘤细胞的死亡[4]。基于以上结果本研组推断，用合适的放射性核素标记在靶向SARS-CoV-2的药物分子(包括小分子、多肽、单抗等)上，具有杀死SARS-CoV-2的可行性。本研究组利用放射性核素标记靶向SARS-CoV-2的药物分子，借助放射性核素的射线能量破坏病毒的蛋白及核酸结构，从而杀死SARS-CoV-2，为新冠肺炎治疗提供核技术新方法。

1.2 理论计算

计算单个新冠病毒表面结合一个标记药物所需的药物放射性活度，在数天内杀死病毒所需的标记药物的放射性活度；用蒙特卡罗MCNP(Monte Carlo N Particle Transport Code)程序对标记药物在单病毒模型中的辐射剂量学特征进行研究[5]，通过计算单个病毒上的沉积能量，来估算放射性核素衰变对病毒产生的吸收剂量。

1.3 放射性药物分子的设计、制备与评价

首先进行药物分子的设计，筛选出射线能量适中、半衰期适中、易于获得的放射性核素。然后通过充分调研，从现有对新冠病毒有抑制作用的药物分子中，筛选出可进行放射性核素标记的小分子药物。为了便于进行药物评价，先合成相应稳定化合物，采用表面等离子体共振(SPR)技术测定稳定化合物与新冠病毒刺突蛋白受体结合域(RBD)的亲和力；通过免疫共沉淀(Co-IP)和液质联用(LC-MS/MS)的方法检测稳定化合物和新冠病毒假病毒粒子的结合能力；然后进行目标放射性药物的制备及其在正常动物体内的生物分布和急性毒性研究。

2 初步结果

我们在分析对比各种可用于治疗的放射性核素的优缺点后，认为发射俄歇电子的核素125I基本满足要求。125I是最早用于疾病治疗的放射性核素之一，发射的俄歇电子属高传能线密度(LET)，与γ射线相比疗效更高，毒副作用更小。125I半衰期较长(T1/2=60.14 d)，且目前国内拥有自主生产的知识产权，廉价易得。通过理论计算初步证明了125I标记药物用于治疗新冠肺炎的可行性和安全性。为了便于进行药物评价，首先进行了相应稳定碘化合物的合成方法研究，通过对多种合成方法的探索和优化，最终建立了稳定碘化合物的制备方法，获得了稳定碘化合物；在此基础上进行了稳定碘化合物与新冠病毒刺突蛋白RBD的结合能力评价及其与新冠病毒假病毒粒子的结合能力评价，然后进行了化合物的125I标记方法和纯化条件研究、125I标记物在正常动物体内的生物分布及急性毒性研究，目前取得了阶段性研究成果。

3 小结

本工作提出了放射性药物用于治疗新冠肺炎及其他冠状病毒引发疾病的颠覆性创新思路，并开展了多方面的具体研究工作，取得了阶段性进展。本工作结果已于2020年申报发明专利(公开号：CN113769121A，优先权号：CN2020109916324)，进一步工作将全面评价125I标记药物用于治疗新冠肺炎的安全性和有效性，尽快推进其在治疗新型冠状病毒肺炎的临床应用，有望为应对突发传染病重大疫情提供核技术新方法。

致谢

本工作获得了中国原子能科学研究院的资金支持，于2020年4月邀请了包括核医学的多领域专家对研究内容及可行性进行了评审，获得了专家的一致认可，在此表示衷心感谢。