梅尼埃病的研究进展

黄静，唐婧，李芳，毛乾泰，艾超

·综述·

梅尼埃病的研究进展

黄静，唐婧，李芳，毛乾泰，艾超

梅尼埃病（Meniere's disease，MD）是一种内耳疾病，得名源于法国医生Prosper Ménière。MD 的特征主要为自发性的间歇性晕眩，且晕眩时间不低于 20 分钟[1]，其次是耳鸣，波动性听力丧失以及耳内有充盈感等，在西医中也被称作美尼尔综合征，而在中医学中属于“眩晕”的范畴[2-3]。MD 的病因目前较为主流的是内淋巴积水（EH）[4]，指的是在人类颧骨中含有内淋巴的中层膜膨胀和膨出进入前庭膜层[5]，但早期 MD 患者也能够观察到 EH[6]，因此该假说尚未得到完全的证实。目前仍然需要研究 MD 发病的生理和病理机制，并结合大量的临床证据来进一步认识 MD。

MD 的发病趋势不容小觑。根据听力健康基金会（hearing health foundation，HHF）的统计，全球每 1000 人中就有 12 人患有 MD，大多数 MD 病例为单侧发病，即仅影响其中一只耳朵，而 15% ～ 40% 的患者的双耳都发病[7]。此外据流行病学统计，MD 在不同地区、不同性别以及不同种族间的发病情况存在一定差异，且与年龄相关，主要集中在中老年阶段。根据 Bárány 学会、日本平衡研究学会、欧洲耳科和神经耳科学会（EAONO）、美国耳鼻喉头颈外科学会、美国AAO-HNS 平衡委员会以及韩国平衡学会联合制订的梅尼埃病诊断标准，MD 分为两种，明确的 MD 和可能的 MD。前者指的是在 20 分钟至 12 小时之内，临床中能观察到与中低频率感音神经性听力损失和受影响耳朵波动的听觉症状（听力、耳鸣和/或饱胀感）相关的发作性眩晕综合征；而可能的 MD 指的是2 分钟到 24 小时之间发生了波动性听觉症状相关的发作性前庭症状（眩晕或头晕）[8]。界定 MD 的类型有助于针对性治疗。但 MD 发病机制复杂且因素众多，如自身免疫病[9]、内分泌[10]、血管[11]、自主神经[11]、饮食[12]以及遗传[13]等。

尽管 MD 在生理病理机制和治疗手段方面都尚未研究清楚，但从近些年的研究看来，对该疾病的研究有了进一步的认识。治疗手段也逐渐变得多样化，包括药物对症治疗、手术或生活方式干预，治疗效果也取得一定的进展。本文主要从 MD 的生物机制、治疗手段及临床试验等方面展开综述。

1 生理病理学机制

MD 发生于内耳，目前的主流学说仍然是 EH，虽然 EH 常在 MD 中被观察到，但两者之间的因果关系尚不能确定[4]。根据解剖学，耳蜗的三个部分为前庭阶、中阶以及鼓室阶，这三个腔体充满液体。前庭阶和鼓室含有外淋巴，此处的钠浓度高，钾浓度低。内淋巴则位于中阶，此处的钠钾浓度情况与外淋巴相反[14]。有研究表明，血管纹（stria vascularis，SV）是一种上皮组织，它位于中层的耳蜗侧壁，也就是在这面向内淋巴，但 SV 功能并非是感受外界刺激[15]。SV 由边缘细胞、中间细胞和基底细胞组成，这三个细胞层共同调节耳蜗离子稳态，进而调节耳蜗内电位（EP），毛细胞因而能够机械转导进而产生听力，但是维持 EP 以及耳蜗内的离子稳态的机制尚未完全阐明[16]。SV 可能与功能失调性离子稳态有关，进一步造成 EH 参与 MD 的进程[16]。内耳生理的各种变化如压力的变化[17]、离子失衡[18]以及耳蜗电位[19]改变皆为MD 的潜在机制。

除了生理学上的变化，MD 在基因方面的研究也随着基因组学的发展而深入。最近 Gu 等[16]通过 SV 细胞的转录谱分析，对成年哺乳动物进行单细胞测序以及单核 RNA 测序，表明 MD 相关基因如边缘细胞中的 KCNE1、ATP13A5，中间细胞的 Met RNA 以及梭形细胞的 SLC26A4 等，都集中在 SV 细胞类型中，表明 SV 细胞的功能障碍可能导致 MD，并且内淋巴内功能失调的钙稳态也与 MD 发展相关。Lopez-Escamez等[20]发现有些 MD 患者存在感音神经性听力损失（SNHL）、偏头痛等症状的家族史。Martinez-Gomez等[21]系统性总结了在 MD 病例中发生的多重罕见变异，并指出其存在家族性遗传。据估计，有 6% ～ 10% 的患者属于此类[22]。通过比较不同家族的遗传信息，先后发现了两个与家族性 MD 有关的基因——MYO7A[23]和 OTOG[24]。这些基因在家族性聚集 MD 中存在罕见变异的情况。此外，一项研究对 MD 相关基因的突变也进行了系统总结，例如 STRC、PRKCB、SEMA3D 等也可能为 MD 的致病基因[25-26]。基因的变异在一定程度上改变了内耳结构的功能，导致内耳神经感觉细胞的静纤毛形态结构发生改变，进而凝聚力丧失，最后导致听力损失和（或）眩晕[23]。但这些基因存在家族异质性，即不同的家族可能具有不同的基因变异位点，还需要在更多的实验中验证。值得注意的是，这些并未在散发型 MD 的病例中发现，说明 MD 的发病存在个体差异。

另一方面，环境能够对遗传信息进行表观修饰，但目前关于环境如何修饰 MD 遗传信息的研究较少。Lee 等[27]在一项时间分层病例交叉设计中报道了 MD 与空气污染（SO2、NO2、CO 和 PM10）的关联，但是这项研究未能揭示其中的生物学机制。而 Flook 等[28]开创性地对 MD 的表观遗传学进行了研究。他们发现与正常人相比，MD 患者的易感基因具有独有的甲基化不足区域，不过此项研究未对 MD 的暴露因素进行调查。因此，环境因素很有可能是通过对遗传信息进行表观修饰，从而调控疾病发展。虽然目前环境对基因影响的相关研究较少，但可以预见未来会有更多此类研究。对于基因和环境的交互作用的机制将会有更深刻的认知。

MD 的发病机制尚不清楚，从生理病理学上解释 MD 仍不充分。随着未来技术的发展，基于细胞的体外试验、动物模型的构建以及大量临床试验的进行，我们有望逐渐认识到 MD 遗传学和细胞层面的变化，从而在微观角度阐述 MD 的发病机制，为临床上指导并治疗 MD 奠定基础。

2 MD 病治疗现状

MD 是一种慢性病，但偶尔会急性发作[29]，短期急性发作期间，首选方式一般为医院就医，并给予传统意义上的前庭抑制剂和具有止吐作用的药物[30]，必要时需要补充一定的电解质，而在此之前需要排除颅内压升高和出血等疾病，以免出现意外。值得注意的是，日常生活中，如短期反复发作，无需就医，此时最佳自我治疗方式为卧床休息以缓解症状，避免眩晕加重[2]，重者需要及时送医。现阶段的治疗方式主要包括药物治疗、手术干预、日常生活方式改善等。

2.1 药物治疗

2.1.1 利尿剂 利尿剂是一类治疗 MD 的常见药物，其作用是减少迷路内淋巴分区的容量和压力[31]。利尿剂疗法被 Coelho 和 Lalwani[32]推荐为该病的二级治疗方案，但利尿剂在长期用药时会出现水电解质紊乱的不良反应。与此同时，也有证据表明氢氯噻嗪虽可改善眩晕但却无法缓解耳鸣等症状[33]。目前渗透性利尿剂，如异山梨醇在临床也有应用。Pirodda 等[34]概述了利尿剂的药效与内耳解剖结构和功能的复杂性，结论指出利尿剂并没有明显地减少内淋巴容量的作用；Stern Shavit 和 Lalwani[35]发现口服利尿剂治疗的 MD 的有效率非常低，且样本不足。近些年来的临床上使用利尿剂治疗 MD 的试验较少，利尿剂的有效性仍存在一定争议，且证据不足。早些年的临床试验中，如 Petermann 和Mulch[36]所开展的一项病例对照研究中，观察组的氢氯噻嗪，一种利尿剂药物，表现出比对照组的倍他司汀二盐酸盐更佳的治疗效果，即保持恒定的听觉阈值以及健康状况的改善，但该临床试验仍具有样本不足，且证据不够充分等缺点。在 2016 年开展的一项利尿剂于 MD 医疗管理中的系统评价中，研究者发现口服利尿剂治疗可能有益于 MD 的医疗管理[37]，但是虽能改善眩晕，体力改善的证据仍然较少。因此，利尿剂在临床上的治疗作用仍需要进一步深入研究和探索。

2.1.2 前庭抑制剂 前庭抑制剂是一种通常用来治疗良性阵发性体位性眩晕（BPRV）的药物。根据临床实践指南，并不适用于初级治疗。经典药物如吩噻嗪类药物氯丙嗪和苯二氮䓬类药物，在镇静方面具有一定的疗效，能够在MD 急性发作时起到良好的抗眩晕效果。20 世纪初有学者研究使用前庭抑制剂之一氯硝西泮治疗不同原因引起的前庭或耳蜗前庭疾病，并结合门诊患者每日的药物治疗量，发现七成以上的眩晕或非眩晕性头晕的症状能够得到控制，三成患者能得到改善，但该调查仅单一考虑了使用前庭抑制剂的剂量情况[38]，而未考虑药物之间的相互作用，因为实际临床患者往往存在联合用药的情况，故该回顾性调查不具有代表性意义；而 Patel 等[39]在 2016 年的报道中提到小剂量的地西泮或劳拉西泮、异丙嗪很少用于治疗抵抗性眩晕，但苯二氮䓬类药物对压力引发的患者最有效。现在对于 MD 治疗的方案仍然是不推荐前庭抑制剂，只有在眩晕发作期间推荐偶尔使用抗眩晕药物。

2.1.3 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂也是一类可用于治疗眩晕的药物。在一些动物实验中，钙通道阻滞剂可以降低静息率，常见的用于治疗 MD 的钙通道阻滞剂有尼莫地平、维拉帕米等[40]。Lassen 等[41]在 19 名使用一线治疗（如利尿剂或前庭抑制剂）失败后的 MD 患者中开展了一项临床试验，发现尼莫地平或能成功控制眩晕，改善病人健康状况，但此项研究中病人样本太少。而在一项回顾性研究中发现尼莫地平作为辅助治疗时，可改善耳鸣以及听力损失[42]。但有趣的是，在另一项临床试验中，发现桂利嗪——另一种钙通道阻滞剂，表现出来的效果却不如传统组胺类药物倍他司汀[43]。与此相悖的是，2014 年开展的一项病例对照试验中，发现桂利嗪能够在预防眩晕发作方面起到积极作用[44]。钙通道阻滞剂治疗 MD 及其影响耳功能的作用机制我们尚且不是很清楚，所以未来仍需要做进一步的研究。

2.1.4 类固醇类 类固醇是一类具有强大抗炎作用的药物，主要用来降低 MD 发病时眩晕发作的频率和严重程度。类固醇疗法可治疗 MD 的急性发作和长期控制其慢性症状，口服类固醇和类固醇注射给药均已被尝试[45]。类固醇对大多数患者都有效，且许多患者存在特异质反应。对于急性发作患者，肌肉注射或静脉注射肾上腺糖皮质激素泼尼松龙可用来控制严重的听力损失和眩晕[46]。虽然类固醇有效性仍存在争议，但是从近些年来的临床试验结果看，其依旧在治疗 MD 中有着一席之地。最近的一项随机对照双盲临床试验中，仅仅注射类固醇一个疗程，便能够在 2 年内有效控制 50% 病例的眩晕症状[39]。并且，Patel[47]综述了关于类固醇治疗 MD 的结局和类固醇对于持续性眩晕发作治疗时的优势，因此综合来看类固醇可能是一个很好的选择。目前，使用类固醇治疗 MD 临床上报道较多，2017 年 NIHR 在其开展的随机对照试验中，发现与庆大霉素永久性破坏与平衡有关的内耳功能相比，类固醇安全性更高，且能同样达到90% 的治疗有效率[48]。虽然类固醇展现了其安全性，但是也存在临床用药数据不足、临床用药证据不够充分等缺点，但随着临床试验的开展，这类药物在将来会更好地服务于临床。

2.1.5 氨基糖苷类 氨基糖苷类药物是一类抑制蛋白质合成全过程的抗菌药，具有高效、广谱的特点，可用于注射给药。目前应用最多的便是庆大霉素的鼓室注射给药。研究证明低浓度小剂量重复鼓室注射庆大霉素可以有效改善 MD 患者的眩晕症状，且安全性较高，对听力干扰也较小[49-52]。在一项前瞻性研究中，30 名单侧 MD 患者接受鼓室内注射 20 mg 庆大霉素的治疗，在之后的第 1 个月和第 9 个月进行随访，发现庆大霉素可以有效控制 MD 眩晕发作，且能改善耳闷、耳鸣[53]。虽然囿于样本不足，但是抗生素治疗 MD 仍然展现出了自身的优势。随后 Patel 等[39]进行了一项随机、双盲、有效性比较临床试验，旨在评估庆大霉素与皮质类固醇药物甲基强的松龙的药效，共有 256 名 MD 患者纳入本次研究，其结果表明虽然庆大霉素控制眩晕方面不如甲基强的松龙，但其总体控制眩晕发作率减少了 87%，因此庆大霉素对于一些愿意接受抗生素治疗的患者是适合的。相对于庆大霉素，链霉素从 20 世纪中叶就有研究者使用其来治疗 MD，但有研究指出链霉素在其治疗剂量内并不能发挥保护听力的作用，甚至有损于听力，其适用范围有限。氨基糖苷类药物在临床上治疗 MD 充满前景，且近些年来临床试验开展较多，相信未来此类药物的研究力度依然会不断加大。

2.1.6 其他药物 除了以上几类药物，其他短期发挥作用的药物还有血管扩张药如倍他司汀，可阻断组胺受体和改善耳蜗血流量，从而缓解 MD 病的症状[54]。但是目前存在较多争议，如 2017 年开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验，倍他司汀组并没有表现出比安慰剂更高的有效性，即减少眩晕发生的次数[55]。此外，在另一项多中心、双盲、随机安慰剂对照的临床试验中，低剂量和高剂量的倍他司汀均未能显著减少眩晕发生率。因此倍他司汀的有效性目前仍然证据不足[56]。此外，我们也应当将目光投向传统中医药，一些中医药展现了一定的治疗优势，例如有医者使用自拟的祛湿定眩汤作为治疗组药物，对照组使用盐酸氟桂利嗪，共纳入 27 名 MD 患者，在随访时间内进行疗效比较，结果显示出了治疗组的高有效性[57]；另一项病例对照研究中，治疗组使用中药健脾益气方，而对照组使用西药盐酸氟桂利嗪，结果也仍然显示了治疗组的有效性[58]。虽然中药治疗目前阶段存在疗效鉴定依据不够全面，且样本不足的缺点，但其作为一种辅助治疗方式在临床用药上也是不可或缺的。表1 总结了部分临床试验的开展情况。

表1 MD 相关临床试验

作者年份样本例数分组随访时间观察指标有效率 治疗组对照组 陈衍和马炯[57]201927祛湿定眩汤盐酸氟桂利嗪/眩晕程度、次数、持续时间治疗组 74.1%，对照组59.3% 彭萍云[58]201145健脾益气方盐酸氟桂利嗪6 个月临床症状、体征治疗组 93.33%，对照组82.22% Daneshi[53]201430庆大霉素庆大霉素1 个月/9个月眩晕、听力、肌源性电位75% 的患者听觉丰满度和耳鸣程度下降 Djelilovic-Vranic等[43]201273桂利嗪倍他司汀8 周眩晕、听力、耳鸣倍他司汀在减轻症状方面的效果比桂利嗪更好 NIHR 等[48]201760甲基强的松龙庆大霉素6 个月眩晕次数、头晕、内耳功能、听力治疗组 90%，对照组 87% Petermann 和Mulch[36]198232氢氯噻嗪倍他司汀二盐酸盐6 个月眩晕、头晕、耳鸣、听力等所有患者眩晕发作的频率、严重程度和持续时间显著降低

2.2 手术疗法

目前 MD 的手术方式有前庭神经切断术[59-60]、半规管阻塞术[61]、内淋巴囊减压术[62]等，但从近些年的文献来看，采取该方法治疗的例数有所下降，如对于仅存单侧听力的患者而言，迷路切除手术可能会毁掉患者的单侧听力以及前庭神经，因此对只有单耳听力的或者双侧梅尼埃病患者来说这是一种不可逆转的危害。虽然前庭神经切断术是在保留耳蜗神经的同时有选择地切除前庭神经，且是保留听力的一种硬膜内手术方式，但此方法依旧存在一定的弊端，如会导致听力衰减，颅内出血等。因此外科手术疗法与其他药物治疗方法相比较而言无绝对优势，且存在一定的风险（操作繁杂且容易出现并发症），故对 MD 患者益处并不明显。表2 汇总了目前临床上不同文献针对 MD 的不同治疗手段。

2.3 生活方式的干预

研究表明，季节因素和免疫复合物等因素也可导致 MD，此外，也鼓励 MD 患者低盐饮食，降低巧克力的摄入量，避免烟草和酒精产品。因此，改善患者生活方式，远离过敏源可提高患者的整体生活质量。

2.4 其他

虽然现今步入基因大数据时代，但是关于 MD 的个性治疗和基因疗法仍然没有较大突破。对于大部分 MD 患者，临床医生除了给病人药物治疗，也会推荐一些替代疗法，例如中医的保健疗法太极、针灸、补充氨基酸、甚至中药注射剂等。需要注意的是，MD 仍然是一个复杂的临床现象，研究者需要从 MD 的机制出发，寻求有效而充足的临床证据，才能够对因治疗。2020 版临床指南提到康复治疗，其安全性较高。我国目前也有一些通过针灸缓解该病症的病例[66]。

表2 文献报道的 MD 相关治疗

疾病类型手术与否治疗药物/方法样本数量文献 梅尼埃病非手术氟桂利嗪28 例[63] 单侧梅尼埃病非手术庆大霉素102 例[49] 梅尼埃病非手术倍他司汀92 例[54] 难治性梅尼埃病非手术庆大霉素50 例[64] 难治性单侧梅尼埃病非手术地塞米松30 例[65] 梅尼埃病非手术温通针法结合输刺法30 例[66] 单侧梅尼埃病患者手术鼓膜切开置管联合鼓索神经切断术45 例[67] 梅尼埃病手术迷路后径路前庭神经切断术75 例[69] 梅尼埃病手术半规管阻塞术15 例[70]

3 当前梅尼埃病研究的不足

⑴确诊困难。MD 的出现往往并非独立存在，容易出现误诊的情况；MD 常伴随其他疾病，长期反复发作患者容易出现心理障碍或者精神类疾病。

⑵经济成本高。MD 治疗费用昂贵，根据 2016 年英国 UKB 数据库的一项研究表明，每年治疗MD 的经济成本高达 6.087 亿英镑，而我国目前暂无关于 MD 医疗经济成本的统计研究[29]。经济成本高主要原因是晕眩症状在生活中非常常见，而且由于头晕选择去门诊就医的人群也非常庞大，这一方面会加重医院的人工成本，另一方面也会增加各种诊疗检查项目如心电图、脑电图、磁共振、眼电图等费用的支出；与此同时，由于 MD 具有长期性，反复性甚至致残性，后续的康复理疗费用以及因此产生的间接费用也值得注意。

⑶样本量不足，方法学质量有限。目前许多关于 MD 的临床研究样本量不足，证据也不够充分，随机对照试验规模较小，方法学质量存在一定的限制，受试人群的个体差异性对实验设计存在干扰，开展高质量的随机对照试验来指导临床实践存在一定的困难[70]。

⑷个性化治疗存在技术难度。首先定位难，准确定位 MD 的单核苷酸位点存在技术难度；其次影响疾病转归的因素繁冗复杂，环境因素和遗传因素存在交互，遗传因素和环境因素共同作用可能会使得同一基因型会有不同表型，表型的多样使得样本纳入基因筛查时易出现偏差，甚至少量 MD 人群还会存在罕见的遗传基因变异，而且这些基因又与许多因素如免疫系统、血液系统等有关[71]，这些可能干扰某些诊断。所以从基因方面实现个性化的治疗未来还有很长一段路要走。

4 展望

笔者认为，MD 的临床治疗存在一定的技术难度，影响 MD 的因素多样。随着多中心多国家的合作，以及大量资金的投入，新的高质量的随机对照临床试验将会增多，不断丰富的数据将会更加有力提升临床治疗水平。在基础研究方面，也将随着技术手段的更新而得到深入。MD 也是一种独特的疾病，且不同人群不同个体存在差异，有证据表明，MD 存在家族遗传性。在治疗实践过程中，应根据患者实际的状况分组，包括患者的听力状况、患病持续时间、眩晕发作状况以及共病情况。现阶段的治疗应聚焦于个性化治疗，除了改善生活方式，也应当细化诊疗阶段中个人的疾病表型，许多特异性反应如头痛、自身免疫性疾病等也需要纳入考量。基于基因大数据，如今通过测序可完成基因检测，并筛选出那些与遗传相关的 MD 患者，早发现那些有 MD 风险基因的个体。现阶段研究方法也逐渐多样化，通过全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）与全表型组关联分析（phenome-wide association study，PheWAS）技术，对群体进行个体化全基因组遗传标记基因分型，结合相应的算法分析与 MD 有关的基因，以完成治疗 MD 的遗传咨询和未来可能的基因治疗[9, 30]。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2022.03.011

北京清华长庚医院青年启动基金（12017C1001-S）

102218 北京，清华大学附属北京清华长庚医院/清华大学临床医学院药学部

艾超，Email：aichao@btcu.edu.cn

2021-12-10