脑血管病医疗质量改进关键技术与体系的建立和应用——2020年度国家科学技术进步奖二等奖

李子孝 赵性泉 王拥军

(首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京100050)

脑血管病已成为我国居民死亡和成人致残的首位病因，且复发率高，主要原因是缺乏临床诊疗的精准技术、技术转化的有效途径不清、转化应用的适宜平台不明，核心问题是缺乏一套能使“适宜技术经有效途径给予适宜患者”的脑血管病医疗质量改进的关键技术和体系。在人口老龄化和疾病负担日益加剧的中国，脑血管病已成为阻碍社会经济发展的重大公共卫生问题。为攻克脑血管病共性和关键性技术难题，王拥军教授项目组(以下简称项目组)在国家科技重大专项等25项国家和省部级课题的支持下，依托唯一的“国家神经系统疾病临床医学研究中心”，历时18年，研发了脑血管病精准治疗技术，创立了适宜技术有效转化途径，创建了转化应用医疗管理平台，建成了国家脑血管病医疗质量改进体系，为降低脑血管病复发率、致残率和病死率提供了有效途径。主要科技创新如下。

1 研究内容

1.1 研发了一整套基于影像特征、生物标志物和基因新指标的脑血管病精准治疗技术，使脑血管病复发率相对下降37%～73%，研究成果成为美国指南最高级别ⅠA推荐的重要依据

项目组既往通过大样本随机对照研究[1]已经证实，采用阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗技术可使脑血管病群体复发风险相对降低32%，而不增加出血风险，该项成果已被2014年的美国指南[2]作为ⅡB级证据采纳。但在临床实践中，尽管采用了上述治疗技术，仍有部分患者复发、致残或致死，如何准确识别此类患者并研发精准的治疗技术成为项目组面临的重大科学难题。

为此，项目组进行了深入探索，发现伴有颅内多发梗死病灶影像特征的患者临床复发风险最高，若同时伴有颅内动脉狭窄，则多发病灶患者复发风险将增加4.8倍，基于此，项目组研发了与影像特征相结合的氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗方案，使多发梗死病灶患者复发风险相对降低50%[3-4]。项目组还发现血中性粒细胞和超敏C反应蛋白等生物标志物水平升高会显著增加患者复发风险，特别是超敏C反应蛋白升高(>3 mg/L)的患者复发风险将增加46%[5-6]；若同时伴有颅内动脉狭窄则复发风险更高，将此类患者超敏C反应蛋白维持在正常水平时应用双联抗血小板治疗可使复发风险相对降低达73%[6]。上述成果连续发表在JAMANeurology(IF=12.3)1篇、Neurology(IF=8.2)4篇文章。

项目组发现抗血小板药物氯吡格雷吸收的关键基因ABCB1，只有在表型为154TT和3435CC的患者，使用氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗时才能使复发风险相对降低53%，而非此基因型的患者，即便使用该治疗方案，其预防复发的效果仍较差[7]，结果发表在JAMANeurology，同期述评认为该研究是“向精准治疗迈进的重要一步”[8]。而氯吡格雷代谢关键基因CYP2C19表型同样影响药物疗效，若该基因表型为正常代谢型(即不携带功能缺失等位基因)，使用上述双联抗血小板治疗可使复发风险相对降低49%[9]；但若患者携带了功能缺失等位基因，则携带数量越少，应用双联抗血小板治疗预防复发越好[10]，甚至高危状态(即ESRS评分≥3分)时也能使复发风险相对降低37%[11]，成果分别发表在JAMA、Circulation(IF=23.1)和AnnualNeurology(IF=9.5)，被NatureReviewsNeurology评为“脑血管病领域2016年度五大进展之一”[12]，被Circulation同期述评为“证实了CYP2C19基因多态性在氯吡格雷预防脑血管病复发中的关键性作用”[13]。上述成果被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)(2017)引用，成为其“黑框警告”——“对氯吡格雷的使用应严格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持数据。基于此成果开发的快速基因检测技术已实现产业转化。

上述精准治疗技术可使脑血管病复发率显著下降，但并非所有患者基因表型均满足治疗条件，特别是在我国人群中有超过半数的患者存在“氯吡格雷抵抗”[9]，如何针对此类患者精准预防复发，成为项目组面临的又一科学难题。为此，项目组深入研究，通过“绕行CYP2C19基因代谢通路”的方法，从众多药物中筛选出了可能对亚裔人种安全有效的氯吡格雷替代药物——替格瑞洛。为证实该药物的有效性，项目组设计、实施了“替格瑞洛对比氯吡格雷在急性脑血管事件中血小板反应性的疗效研究”，这是一项多中心、随机、开放标签、盲法终点、平行对照的探索性临床研究，在全国26家分中心共入组675例患者，比较了在发病24 h内启动替格瑞洛联合阿司匹林(n=336例)与氯吡格雷联合阿司匹林(n=339例)连续21 d治疗急性脑血管病的安全性与有效性。结果证明替格瑞洛比氯吡格雷预防复发更有优势，特别是在“氯吡格雷抵抗”的患者中，这一发现被以原创论著的形式发表在BMJ[14]，为该类患者预防复发提供了基于基因的精准治疗技术。

上述系列高循证级别成果为2019年美国脑血管病指南将氯吡格雷联合阿司匹林预防复发的治疗技术提升为ⅠA级的最高级别推荐提供了重要依据[15]。项目组因此受邀为BMJ杂志撰写抗血小板治疗的专题述评[16]。

1.2 创立了以精准治疗等适宜技术规范化应用为核心的医疗质量改进转化技术体系，经循证研究证实该体系可使脑血管病1年复发率相对下降28%，致残率相对下降26%，找到了医疗技术向临床转化的有效途径，被国家卫生健康委员会(以下简称国家卫健委)作为脑血管病医疗质量改进的国家行政规范向全国发布

尽管上述精准治疗技术的研发使脑血管病患者复发率显著下降，但在临床实践中，从研发的适宜技术到临床应用之间还存在巨大鸿沟，如何弥合鸿沟，加速适宜技术向临床转化，从而更好地降低复发率、致残率和病死率，成为亟待解决的重大临床难题。为此，项目组首先从可能影响患者复发、致残和死亡结局的关键技术着手，在全国132家医院开展了针对21 902例脑血管病患者的国家卒中登记(China National Stroke Registry，CNSR)研究，并进行了长达1年的随访，结果显示抗血小板药物的精准治疗等12项治疗技术显著影响患者临床复发和死亡，提升上述治疗技术的执行率可带来临床结局的显著改善，成果发表在Stroke(IF=6.2)等杂志[17-19]，找到了亟待向临床转化应用的适宜技术。

如何保障这些适宜技术及时、高效地向临床转化是降低脑血管病复发率、致残率和病死率的又一关键技术难题。为解决这一难题，项目组结合临床经验开展了系统研究，创立了一套集规范化临床路径、标准化操作手册、专业化质量监督和信息化数据反馈于一体的脑血管病医疗质量改进转化技术体系。为证实该技术体系的科学性，项目组设计了一项整群随机对照研究，在全国随机抽选40家医院，其中20家医院被分配到干预组，20家医院被分配到对照组，共计纳入4 800例患者。进入干预组的每一家医院被作为一个独立整体执行脑血管病医疗质量改进转化技术体系的干预，重点对影响患者结局的适宜技术执行过程实施监督和改进，记录在干预期内进入到该医院治疗的脑血管病患者并跟踪随访至1年。对照组医院不接受上述任何干预，只记录患者诊疗过程和结局的自然信息。

研究表明，相比未实行干预的对照组医院，实行了医疗质量改进转化技术体系干预的医院脑血管病群体1年复发率相对下降28%，致残率相对下降26%[20]。该研究在不增加新的诊疗技术和额外花费的情况下，仅通过对医疗行为的系统干预，就能够使临床结局显著改善，找到了适宜技术向临床转化的有效途径。研究成果发表在JAMA，这是该国际医学杂志发表的脑血管病医疗质量改进领域首个大型随机对照研究，同期述评认为本研究是“基于循证证据的医疗质量改进成就的最佳代表”，“架起指南与临床实践的桥梁”[21]，被LancetNeurology(IF=28.8)、BMJ等杂志广泛引用，因其所提供的高级别循证证据，该项目研发的“持续质量改进”技术被写入《中国脑血管病临床管理指南》。按照我国脑血管病流行病学数据测算，上述成果在全国推广每年减少患者复发约32万例，节约直接住院花费约64亿元人民币，取得了显著的经济效益和社会效益。项目组也因此受邀为BMJ撰写《中国脑血管病负担与应对策略》的专题述评[22]。上述适宜技术和改进转化技术体系被国家卫健委采纳，并被作为脑血管病医疗质量改进的国家行政规范向全国发布。

1.3 创建了集卒中单元-卒中中心组织化管理模式、国家-省级-市县层级化质控架构、国家数据库和信息化平台于一体的脑血管病医疗质量改进体系，使我国脑血管病医疗质量指标规范执行率相对提高21%

脑血管病医疗质量改进转化技术体系的创立架起了适宜技术向临床转化应用的桥梁，但如何让这些技术的临床应用合理、规范、可持续评价与反馈，成为亟待解决的重大问题。

针对此问题，项目组深入研究了疾病管理方法，率先引进了国际证实最有效的脑血管病组织化管理模式——卒中单元，建立中国首个脑血管病标准化病房，通过多学科组织化管理的形式规范、高效地整合应用多项临床技术，经循证研究证实在不增加医疗负担的情况下，卒中单元相比普通病房可使患者并发症发生率相对降低53.8%，住院病死率相对降低39%。研究成果发表在《中华医学杂志(英文版)》[23]，被LancetNeurology等杂志广泛引用，该模式被卫生部(现国家卫健委)采纳并作为“十年百项”工程在全国范围推广应用。卒中单元还被作为最高级别推荐写入《中国脑血管病临床管理指南》，改变了中国脑血管病临床实践和疾病管理模式。为推动适宜技术体系的规范化应用，项目组在全国率先开展系统化“卒中中心”建设，发布首个《中国卒中中心建设指南》，编写首部专著《卒中中心手册》，并通过规范化诊疗技术培训、标准化院内流程改进和系统化院际上下转诊等一系列改进方法切实推动卒中中心建设，累计建设各级卒中中心2 497家，提升了各级卒中中心脑血管病急救诊疗能力。“卒中中心”已被国家卫生和计划生育委员会(以下简称卫计委，现国家卫健委)确立为全国心脑血管病急救体系建设的两大核心内容之一，还被作为最高级别推荐写入《中国脑血管病临床管理指南》，成为适宜技术规范化应用的重要平台。成果获国家实用新型专利1项，软件著作权1项。

为监测适宜技术应用状况并持续反馈医疗服务质量，项目组每5年一次对全国代表性医疗机构进行大规模登记研究以明确我国脑血管病适宜技术应用状况和医疗服务质量随时间的变化趋势，至今已连续开展3次，建成了基于全国447家医疗机构、62 086例脑血管病住院患者的国家数据库，为脑血管病医疗服务卫生政策的制定提供了重要的数据支撑。

以上述国家数据库建设为基础，项目组建立了唯一覆盖全国所有省份的国家-省级-市县脑血管病三级质量控制体系，通过层级化架构的设置和医疗信息的互联互通实现了实时动态监测和反馈成员单位的医疗服务质量，构建了国家脑血管病信息化平台，汇集了总量超过150万的脑血管病大数据，建成了规范、完备的数据管理与共享机制，通过该机制已支撑全国48项研究的开展。该平台获得软件著作权4项。

项目组通过卒中单元-卒中中心组织化管理模式、国家-省级-市县层级化质控架构、国家数据库和信息化平台的系统建设，创建了国家脑血管病医疗质量改进体系，覆盖了全国2 497家医院，在此基础上推动适宜诊疗技术通过有效途径向临床的转化应用。截至2019年12月31日已累计有125.96万例脑血管病患者从中获益，使我国脑血管病医疗质量指标规范执行率相对提高21%。该体系已连续5年为《国家医疗服务与质量安全报告》的发布提供核心数据支撑。鉴于此，卫生部(现国家卫健委)委托项目组成立唯一的国家脑血管病医疗质量控制中心(2018年被国家卫健委升级为国家神经系统疾病医疗质量控制中心)，领导全国开展脑血管病医疗质量控制工作。该项目组已连续三年在全国所有34个疾病和专科领域的国家级质控中心年度评审中获得第一名。

该项目发表SCI文章108篇，总IF 759.9分，平均7.0分，单篇他引最高202次；主笔国家卫健委唯一的脑血管病医疗质量控制标准和3项行业指南，主编专著19部；应邀做国际大会报告18次，主办国际脑血管病会议21场。成果获批实用新型专利1项和软件著作权5项，累计转化经费1.05亿元人民币。研究成果成为中美等多国脑血管病指南更新和医疗机构临床实践的重要依据。在全国建立以省级医院为核心的推广医院2 497家，累计培训专业骨干8万余人次，为降低我国脑血管病复发率、致残率和病死率提供了重大的科技支撑。

2 研究项目的第三方评价

2.1 国际评价

项目组针对氯吡格雷联合阿司匹林精准治疗技术的相关成果被2019年美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)的《急性缺血性卒中早期管理指南》采纳，并成为将氯吡格雷联合阿司匹林治疗技术提升为最高级别ⅠA推荐的重要依据[15]。

项目组在生物标志物方面的精准治疗研究成果，被Neurology杂志以封面文章发表，被动脉粥样硬化与卒中生物标志物研究权威专家Antonino Tuttolomondo教授同期述评为“证实了在颅内动脉狭窄患者中炎症反应影响抗血小板药物的疗效”，为此类患者的精准治疗提供了“新工具”[24]。

项目组在氯吡格雷吸收关键基因方面的研究成果，被耶鲁大学医学院Benjamin P.George教授在JAMANeurology同期述评为“该研究开辟了一条‘基于基因信息精准治疗’的道路，令人振奋”，是“向精准治疗迈进的重要一步”[8]。

项目组在氯吡格雷代谢关键基因方面的研究成果，被NatureReviewsNeurology评为“国际脑血管病领域2016年度五大进展之一”[12]；被国际抗血小板药物基因组学研究奠基人Tabassome Simon教授在Circulation同期述评为“证实了CYP2C19基因多态性在氯吡格雷预防脑血管病复发中的关键性作用”，“是时候开始进行基于CYP2C19基因表型的个体化精准治疗了”[13]。

研究成果成为美国FDA(2017)公布的“黑框警告”——“对氯吡格雷的使用应严格遵循患者CYP2C19基因表型”的重要支持数据。

项目组创立的医疗质量改进转化技术体系被加拿大卡尔加里大学的Michael D.Hill教授在JAMA杂志同期述评为“基于循证证据的医疗质量改进成就的最佳代表”，“架起指南与临床实践的桥梁”[21]。

2.2 行业学会认可、政府采纳

项目组所倡导的“卒中中心”被国家卫计委(现国家卫健委)确立为全国心脑血管病急救体系建设的两大核心内容之一。

项目组创立的医疗质量改进转化技术体系被作为一项技术写入中国卒中学会发布的《中国脑血管病临床管理指南》。

项目组率先引进并建立的“卒中单元”和“卒中中心”管理模式被作为最高级别推荐写入《中国脑血管病临床管理指南》。

项目组创立的脑血管病适宜诊疗技术和医疗质量改进转化技术体系被国家卫健委采纳，并被作为脑血管病医疗质量改进的国家行政规范向全国发布。

项目组率先引进并建立的“卒中单元”被卫生部采纳并作为“十年百项”工程在全国范围推广应用。

2.3 科学技术成果鉴定

结题验收报告：根据研究成果所来源的“十二五”国家科技支撑计划课题验收专家组的评审结果，在所有14项脑血管病相关课题的综合评审中，本课题排名第一。

成果验收证明：项目组所在单位因承担研究成果所来源的“十二五”科技部重大新药创制科技重大专项而被科技部评定为第一批优秀课题承担单位。

项目组所开展的医疗质量改进体系建设相关工作在国家卫健委组织的全国所有国家级质控中心年度评审中已连续三年获得第一名。

2.4 文献收录与被引用检索证明

根据中国医学科学院医学信息研究所的检索结果(2019-12-28)：本项目发表的108篇文献被SCI收录，被引用778次，其中他引631次，单篇他引最高达202次。

3 研究项目的经济效益和社会效益

3.1 项目整体成果所带来的经济效益

项目组所在单位近3年应用该项目技术所取得的经济效益情况：研究成果整体转化合同金额为1.05亿元人民币。

研究成果“脑血管病医疗质量改进转化技术体系”，在不增加新的诊疗技术和额外花费的情况下，通过对医疗行为的系统干预，就能够使临床结局显著改善，成为基于循证证据的医疗质量改进成就的最佳代表，被写入《中国脑血管病临床管理指南》。按照我国脑血管病流行病学数据测算，估算每年可减少患者复发32万例，节约住院花费64亿元人民币。具体测算依据如下，每年减少的复发病例：按照该项目组完成的2013年全国代表性抽样的脑血管病流行病学调查结果，显示我国卒中年龄标化的患病率为1 114.8/10万人，第六次全国人口普查显示全国总人口为1 337 376 754人。据此计算，卒中患病人群为1 114.8×13 373.8人×70%(缺血脑血管病比例)×3.1%(该项研究每年可减少的绝对复发比例)=32万人。估算的每年节省住院费用约32万人×2万/人次(平均治疗花费)≈64亿。

3.2 项目整体成果所带来的社会效益

脑血管病基于药物基因组学的精准治疗研究成果一经公布，即引起国际社会广泛关注和认可，主要精准研究成果被美国FDA(2017)引用，成为其“黑框警告”——“对氯吡格雷的使用应严格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持数据，该成果指导了氯吡格雷基于基因表型的临床使用，不仅使国内脑血管病患者受益，也使美国更多脑血管病患者的临床治疗更为科学和精准，预防临床复发效果更好。

该项目组因研究成果突出，两度受邀为BMJ杂志撰写专题述评，相关内容也成为英国等国家脑血管病诊疗技术提升和医疗质量改进的重要参考，有望在更广的国际范围内使更多患者获益。

基于该项目研究成果，项目组主笔1套国家卫健委脑血管病相关病种和技术的医疗质量控制标准(脑梗死、脑血管造影术、颈动脉支架植入术)、3部中国卒中学会《中国脑血管病管理指南》等行业指南。本成果还被纳入国家卫计委(现国家卫健委)急性心脑血管疾病医疗救治能力建设，促进成果在全国各级医疗机构推广，使临床诊疗行为更加规范，更多患者从中受益。

卒中单元的研究成果被卫生部(现国家卫健委)采纳并作为“十年百项”工程在全国范围推广应用，被作为最高级别推荐写入我国脑血管病临床管理指南，改变了中国脑血管病临床实践和疾病管理模式。

卒中中心的研究成果，被国家卫计委(现国家卫健委)确立为全国心脑血管病急救体系建设的两大核心内容之一，该项目组还通过编写《卒中中心手册》、制订《中国卒中中心建设指南》，推动我国卒中中心建设在全国各地快速有序开展。“卒中中心”这一重要的脑血管病诊疗和管理模式已被各级医疗机构广泛接受，并被作为最高级别推荐写入《中国脑血管病临床管理指南》。目前已在全国2 497家二级和三级医疗机构(占2017年全国8 116家二级和三级公立医院总数的30.8%)开展卒中中心建设和脑血管病医疗质量改进工作，截至2019年12月31日，累计已有125.96万例脑血管病患者从中获益，改变了中国脑血管病临床实践和医院疾病管理模式。

人才培养方面，该项目组所在团队获得首批科技部“重点领域优秀创新团队”，培养北京学者1名、科技部“万人计划”科技创新领军人才2名、国家杰出青年科学基金获得者1名、国家百千万工程项目2名、青年长江学者1名、国家优秀青年科学基金获得者1名；培养研究生210名，进修医师1 720名，培训脑血管病专业骨干8万余人次，促进我国脑血管病学科建设和人才队伍的培养，提高了我国脑血管病防治总体水平。

项目组研究成果为国家应对脑血管病的疾病负担和改善患者预后提供了科学的技术和体系支撑。根据《国家医疗服务与质量安全报告》等数据显示，我国脑血管病1年复发率已从17.7%降至6.7%，住院病死率从4.1%降至1.1%。