胸腔镜治疗肺癌的研究进展

呙昊尧

肺癌是危害全球公共健康水平的重大疾病，死亡率位居全球所有癌症之首。目前西方国家的肺癌发生率出现降低的趋势，我国虽然在预防和治疗肺癌水平上都有了显著的进展，但我国的肺癌发生率与死亡率仍然在增加。2020年我国肺癌发生率和死亡率均位居我国所有肿瘤的第一位[1]。肺癌对我国人民的健康水平造成了巨大的威胁，已经成为我国不可忽视的公共健康问题。目前关于肺癌的治疗仍然是肺癌领域关注最多的问题，其中外科手术作为早期非小细胞肺癌首选的治疗方式，在肺癌治疗中发挥着重要作用，取得了卓越的成就。电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）的出现是胸外科发展历史上的一个重要里程碑，现在已经成为胸外科治疗肺癌的主要手术方式。本研究总结了肺癌的流行病学特征，胸腔镜的特点及加速康复外科在胸腔镜中的应用。

1 肺癌概况

1.1 肺癌的流行病学特点

肺癌是全球发病率最高、致死人数最多的癌症，研究表明，2020年，全球新登记肺癌约220万例，死亡约180万例，分别占癌症总发病率和死亡率的11.4%和18.0%。2020年我国肺癌患者人数为81.6万，粗发病率为56.3/10万。肺癌死亡例数71.5万，粗死亡率为49.4/10万[2]，在我国所有肿瘤中发生率和死亡率均居首位。研究显示，我国肺癌发病率存在地区差异，东部地区高于西部地区；在性别分布上发病率差异更加明显，男性远远高于女性，然而，应该注意的是，女性发病率的增长速度超过了男性[3]。这可能与现代人的生活环境和生活方式有关。值得注意的是，目前关于肺癌的防控也越来越受到重视，美国近年来积极的控烟政策使肺癌的发病率与死亡率逐渐降低，但是在我国及其他发展中国家，肺癌防控形势应引起高度重视，吸烟率，肺癌发生率、死亡率在持续上升[4]。现阶段发达国家的肺癌发病率和死亡率大约是发展中国家的3 ～4倍。但随着这一发展趋势，未来发展中国家的肺癌发病率和死亡率可能会超过发达国家[1]。

1.2 肺癌的危险因素

到目前为止，关于吸烟与肺癌关系的研究较多，国内外均认为烟草是导致肺癌的主要原因[5]。据估计，75.04%的男性肺癌死亡病例和18.35%的女性肺癌死亡病例和烟草使用有关[3]。一项前瞻性研究收集了来自中国10个不同地理区域的数据。他们发现68%的男性人口是吸烟者，他们患肺癌的风险比不吸烟者增加得更显著。女性吸烟者虽然只占女性人口的3%，但癌症风险也明显较高[6]。空气质量是肺癌的另一个重要危险因素。2019年，中国生态环境部报道53.4%的城市地区的空气质量已经达到了危险水平[7]。PM2.5是空气污染的主要物质，与肺癌的发生密切相关[8]。一项研究发现，与男性相比，中国女性在PM2.5增加10 μg/m3时，其肺癌死亡率的相对风险明显较高。肺癌死亡率的可归因部分显示女性（18%）比男性（10%）的肺癌死亡率要高得多[9]。此外，职业因素、慢性阻塞性肺疾病和遗传因素也是影响肺癌发生的危险因素[5，10-11]。

1.3 肺癌的发病机制

一项研究表明，肺癌患者呼吸道微生物群的特征与健康人的呼吸道微生物群存在特定的结构差异，这可能与恶性肿瘤具有一定的相关性[12]。最近的研究还表明，微生物组在肺癌的发生和发展中发挥着巨大的作用，并提出了几种可能的机制：（1）菌群失调；（2）遗传毒性和毒力效应；（3）代谢合成途径；（4）炎症反应；（5）免疫反应[13]。一些研究人员还发现，肺癌细胞中的铁死亡通常受到抑制。与其他组织相比，肺组织处于高氧浓度的环境中，这种特殊的环境使肺肿瘤能够承受强烈的氧化应激。因此，为了避免在转化过程中促进和增强的铁死亡，在肺癌细胞中采取了各种措施，提高诱导铁死亡的阈值，从而抑制铁死亡，促进肺癌的发生和发展[14]。此外，异常环状RNA在肺癌的发生发展过程中普遍存在，起着致癌或抑癌作用，影响细胞功能。它们可以调节细胞增殖、迁移和凋亡，诱导多药耐药，调节肿瘤微环境（TME），并通过各种信号通路逃避免疫反应[15]。

2 胸腔镜治疗肺癌

2.1 胸腔镜的起源与发展

常规肺癌切除术涉及前后切口、侧切口和后切口，并发症发生率高，术后疼痛剧烈，肩关节运动功能严重受损，生活质量受到严重影响[16]。从80年代末开始，肌肉保留开胸术被证实其技术可行性和对术后即刻和晚期的疗程有积极的影响，肌肉保留开胸术的概念开始得到应用[17]。开胸的优点是操作者可以直接接触到肺组织，这在一些患者的手术中尤为重要，例如肿瘤组织侵犯血管、新辅助化疗后解剖平面粘连消失等。电视辅助胸腔镜技术的起源与发展是一个很好的例子。电视胸腔镜技术始于1910年，是由瑞典医生Jacobeus首次应用在一种囊腔镜被用于治疗肺结核导致的胸腔内部粘连。但是，直到1993年Walker和他的同事们描述了电视辅助胸腔镜用于肺叶的切除，电视辅助胸腔镜才开始普及[18]。

电视辅助胸腔镜技术本身的发展在于最大限度地减少对患者的创伤，并最终被应用于肺癌治疗策略。最早的多孔胸腔镜在提出后，首先是操作通道的直径变得越来越小，正如Lee等[19]在针式胸腔镜中所描述的那样。随后，操作通道的数量开始减少，出现了双孔电视辅助胸腔镜。这时双孔胸腔镜在手术过程中为了完成一些步骤，必须将摄像头放在操作器械上。因此，照相机孔道被废除，仅通过一个孔道完成整个手术，为单孔电视辅助胸腔镜技术治疗肺癌奠定了基础[20]。单孔胸腔镜最早在2000年Migliore等[21]首次提出，后来由Jutley等[22]描述，它被用于低难度的手术，如自发性气胸和肺部活检。当González-Rivas等开发并应用于肺癌治疗的复杂手术中，从肺部解剖切除到支气管和颈部重建，该技术变得有意义[22]。此后，许多单位进行了单孔电视辅助胸腔镜方法应用于早期肺癌，促进了其发展。然而，单孔胸腔镜一直存在一个未解决的问题，即手术过程中肋间神经损伤导致术后患者出现肋间神经疼痛和胸壁麻木。而经剑突下进行胸腺切除时，由于不经过肋间隙则不会出现术后肋间神经痛的问题。于是在2014年第一次有人尝试通过剑突下4 cm长切口进行肺叶切除术[23]。后来为了解决胸腔镜手术学习曲线不稳定、设备协调性灵活性差、二维视图下人体解剖形态失真等问题，机器人辅助胸腔镜技术应运而生[24]。

2.2 胸腔镜治疗肺癌的适应证

大多数类型的肺癌有两个主要的病理特征：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）（分别约占所有肺癌的84%和13%）[25]。其中，将NSCLC进一步细分，一般来可分为鳞状细胞癌、大细胞癌、腺癌和类癌。肺癌的分期基础是TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分期[26]。在这一过程中，手术干预最适用于早期Ⅰ期和Ⅱ期非小细胞肺癌的治疗，小细胞肺癌进行治疗的方法较为罕见[27]。早期肺癌的胸腔镜手术具有最高的治疗潜力，并且仍然是首选方法。对于Ⅰ期和Ⅱ期患者，手术切除通常在被认为适用于身体状况允许全身麻醉和部分肺切除的情况下[28]。对于相当比例的Ⅲa期临床患者，以及一小部分Ⅱb期和Ⅳ期患者，手术也是一种可接受的治疗方式[29]。

2.3 胸腔镜治疗的优势

大量研究表明，与传统的开胸手术相比，VATS围手术期的特点是手术时间短、术中失血少、引流时间短、住院时间短[30]，这使得患者的康复时间缩短，更容易被患者们接受。更重要的是，VATS术后发生并发症的概率更低，患者的术后康复效果更佳。这与胸腔镜手术微创的特点有关。微小的切口和在没有任何肋骨扩张的情况下实现癌症组织的切除在理论上有助于减少术后疼痛，从而术后肺功能（第1秒用力呼气容积和用力肺活量）保存得更好，这对恢复和减少并发症是有益的[31]。再者胸腔镜方式引发的炎症反应和免疫抑制较少。研究显示VATS肺叶切除术与术后释放的炎症（IL-6、IL-8）和抗炎症细胞因子（IL-10）的释放都减少，这可能是VATS术后肺炎发生率降低的一个重要原因[32]。Leaver等[33]发现VATS患者术后淋巴细胞氧化、自然杀伤细胞和CD4淋巴细胞水平较高。这表明，与胸腔镜手术相比，微创手术后免疫抑制较传统的开胸手术下降。最后从远期效果来看，VATS术后五年生存率高于传统开胸手术，表明VATS治疗的长期疗效优于开胸手术[34]。

2.4 加速康复外科在电视辅助胸腔镜中的应用

手术后加速康复（ERAS）概念的第一位倡导者和实践者是丹麦的Kehlet博士[35]。目前该理论已被广泛地应用于临床外科各个专业。其措施主要包含入院前的患者教育和管理，识别可能受益于术前运动训练的患者，微创手术，胸腔引流和排尿管理，最佳疼痛控制和早期下床活动预防静脉血栓栓塞等[36]。加速康复外科的本质是减轻对医疗压力的反应，快速恢复患者的生理功能，包括围手术期的多个学科和联系，是一系列综合措施的综合创新模式，强调跨学科合作和多式联运医疗[37]。近年来，随着VATS技术的不断发展，肺癌根治术进入了一个更加微创、精准、改进的时代，大大减少了手术创伤和压力应激，这是ERAS概念在胸腔镜肺外科围手术期领域逐步引入和普及的核心和基础[38]。在胸腔镜手术中，加速康复外科理念常用于肺癌患者的围手术期管理，可以让患者在微创手术的基础上尽快拔除胸管，从而降低肺部感染等术后并发症的发病率，改善与健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQoL）[39-40]。应用加速康复，一方面减轻了患者痛苦和经济负担，另一方面提高了病区床位周转率，节约了医疗资源，具有重要的推广价值。

3 预防

肺癌高死亡率的主要原因是大多数患者在疾病晚期出现症状时才前往医疗结构就诊[41]。如此晚的诊断是由于缺乏特定的临床症状和缺乏早期发现的有效方法，以及需要采用侵入性技术获得组织样本，往往推迟确诊[42]。低剂量计算机断层扫描（CT）是一种可用的筛查测试，但只推荐给高危重度吸烟者。它可能产生假阳性结果或过度诊断，以及存在重复暴露于辐射的潜在危害。近年来的大量研究表明，在血液和其他体液中循环的microRNA作为非侵袭性肺癌的生物标志物具有巨大的潜力。然而，尽管有大量已发表的研究和针对临床应用的努力，体液中microRNA作为肺癌无创肿瘤标记物的目标还远未实现[43]。

针对这一现象，需要针对肺癌发生的危险因素从预防开始。预防肺癌的首要任务是戒烟。我们每个人都应该遵守相关的法律法规，树立戒烟意识，提高自制力，在任何情况下都互相控制。政府有关部门要加强立法，降低烟草的产量及提高香烟的零售价。社交媒体应该宣传吸烟的危害，让人们远离香烟。应对大气污染，政府必须引领转变传统生产方式，将高污染企业转变为环保高效的高科技企业，要严格遵守室内禁止吸烟的规定，减少二手烟的暴露。尽量使用环保燃料进行烹饪，从而减少室内污染物和有害物质的吸入。目前呼吸系统职业病发病率逐年增加，有关部门要加强劳动保护措施，政府要定期组织对高危行业和高危人群进行肺癌排查。肺癌的有效预防需要个人、家庭、社会和政府的团结合作。

4 总结与展望

医疗技术的进步使许多先进的手术器械成为可能，用于微创概念的开发和应用。对于肺癌的治疗，与常规开胸手术相比，胸腔镜手术以其创伤小、并发症少、远期效果明确等优点得到了广泛认可，并迅速取代了一些常规手术技术。近年来，单孔胸腔镜及由此发展而来的剑突下入路胸腔镜也因手术切口少、术后恢复效果好而得到广泛应用。在今后的治疗中，如何在以VATS为代表的微创外科中更好地融合ERAS理念，是未来微创治疗肺癌的新目标，值得进一步探索和展望。需要注意的是，尽管胸腔镜治疗肺癌目前取得了很好的效果，但这仅对于早期肺癌来说。降低肺癌死亡率的根本措施，还是要从预防肺癌的危险因素出发，需要个人，社会和政府的共同努力。