康柏西普玻璃体腔注射治疗糖尿病黄斑水肿的临床观察

张凌 陈彬 乐原 陈静 肖旗彬

近年来糖尿病的患病率增长迅速，预计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者，而且其中约80%在发展中国家[1]。我国学者调查结果显示，中国糖尿病患病率高达9.7%，而糖尿病的前期患病率已高达15.5%[2]。糖尿病常常合并多个全身血管疾病，其中眼底微血管病变最为常见，其引起的糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)，是严重威胁视觉健康的一大类疾病，其中糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是糖尿病视网膜病变患者视力下降的最主要病因。近年来的研究已表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DME的发生发展过程中扮演重要角色，康柏西普作为我国自主研发的抗VEGF药物，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，现将我院眼科收治的DME患者接受玻璃体腔内注射康柏西普治疗的情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般情况 2019年7月至2020年5月我院眼科中心确诊为 DME的患者共计19例19眼，其中男性11例，女性8例，平均年龄(46±6.5)岁，所有患者均接受玻璃体腔注射康柏西普药物治疗，术前排除近期有心脑血管栓塞等全身疾病不宜使用该药物的患者，所有患者均行黄斑OCT明确诊断糖尿病黄斑水肿，以CRT>250μm即为阳性，并排除其他疾病，术前均获知情同意并签署书面同意书。

1.2 检查方法 收集所有患者的资料，包括BCVA，眼压，OCT检查结果。视力检查使用国际标准视力表，统计分析时则转换为最小分辨角对数(logMAR) 视力;眼压采用Topcon公司所产非接触性眼压计测量，均测量3次取平均值；采用蔡司公司的HD-OCT 5000仪进行黄斑OCT检查。对患者后极部进行水平或垂直线性扫描，扫描深度为2mm，扫描面积为6×6mm，扫描模式选用512×128，使用自带工具测量黄斑中心处视网膜神经上皮层厚度并记录数值。所有患者均在治疗前、术后1周、术后1月、术后2月进行上述检查并记录。

1.3 玻璃体腔药物注射方法 接受注射前常规使用0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼(4次/日×3天或术前1天1小时/次)，所有患者均在无菌手术室按规范进行。用专用注射针抽取并排气留0.05mL(含康柏西普0.5mg)(成都康弘生物科技有限公司),术前常规内眼手术消毒铺巾，结膜囊使用0.5%聚维酮碘液消毒结膜囊3分钟，林格氏液冲洗结膜囊，盐酸丙美卡因滴眼液点眼麻醉，麻醉生效后于角膜缘后3.5mm穿刺入玻璃体腔，确保针头位于玻璃体腔后注入药物后拔出针头，并以棉签迅速按压针眼15s，指测眼压正常，确定患者有光感后，结膜囊涂妥布霉素地塞米松(典必殊)眼膏，纱布包扎术眼。

1.4 术后随访及术后观察 术后常规予以0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼4次/日，点3天，术后次日复查换药，术后1周、1月、2月复查，检查BCVA、眼压、裂隙灯散瞳眼底检查，OCT扫描评估CRT，若有眼红、眼痛、视力下降等及时复查处理。

1.5 统计学使用方法 数据采用SPSS 19.0软件进行统计和分析，BCVA、眼压、CRT均采用均数±标准差记录，采用配对资料t检验，以p<0.05记为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力比较 患者术前平均logMAR BCVA为0.81±0.09;药物术后1周BCVA为0.78±0.07，与术前相比无明显差异(P=0.154)；术后1月BCVA为0.52±0.08，与术前相比有明显差异(P=0.002)；术后2月为0.59±0.06，与术前相比有明显差异(P=0.015)；术后1月与术后2月相比无明显统计学差异(P=0.204)。

2.2 眼压比较 患者术前平均眼压为(16.3±3.69)mmHg;药物注射术后1周平均眼压为(15.4±4.07)mmHg，与术前相比无明显差异(P=0.315)；术后1月平均眼压(17.2±3.78)mmHg，与术前相比无明显差异(P=0.427)；术后2月平均眼压(15.3±4.12)mmHg，与术前相比无明显差异(P=0.383)。

2.3 黄斑水肿消退情况 黄斑OCT扫描测量CRT显示，术前平均中心凹厚度为(366.54±95.52) μm，药物注射术后1周平均为(349.37±78.62)μm，于术前相比无明显差异(P=0.405) ;术后1个月为(99.45±52.68) μm，显著低于术前(P<0.001);术后2个月为(224.36±65.27) μm，与术前相比有统计学差异(P=0.012)。

3 讨论

我国是糖尿病高发的国家，DME是影响糖尿病患者视力损害的主要原因[3]。目前DME的致病机制仍不十分明确，主要与血-视网膜屏障破坏相关，血糖、血凝、血脂等均可通过不同机制影响糖尿病患者全身及眼部血管微循环，众多细胞因子参与其中，大量研究表明VEGF因子是其中最关键的细胞因子，VEGF因子的过量表达导致DME的发生也被认为是最主要的途径[4]。目前国内外治疗DME的方法很多，主要的方法包括使用激光治疗，糖皮质激素，玻璃体手术和抗VEGF药物治疗，其中玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗是目前应用最多、最广的方法。

康柏西普是我国自主研发的新一代融合蛋白类抗VEGF药物，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，本研究结果显示使用玻璃体腔内注射康柏西普治疗DME具有明显的疗效，在术后1月以及术后2月均能明显提高DME患者视力，降低黄斑水肿厚度。雷珠单抗是正式批准用于眼内注射最早的药物，但其仅能与VEGF-A受体结合，抑制眼内VEGF-A的平均有效时间仅30天左右[5],康柏西普结合的位点更多，作用时间更长，本研究结果也显示在术后2月仍能有效降低黄斑水肿的厚度。但研究中的19眼中有3眼在术后2月时OCT检查发现有DME的复发加重，再次行药物注射，这除了与药物在眼内代谢衰减相关，也和DME复杂的众多作用因子相关。最近的研究表明炎症在DME发生发展中也起着非常重要的作用，包括炎症导致的白细胞瘀滞等，也被认为是血-视网膜屏障功能障碍破坏的主要参与者和早期事件[6]。有研究表明对于抗VEGF治疗反应差或难治性DME患者，改用眼内糖皮质激素植入剂治疗有效[7]，提示DME是一个诸多信号通路作用的结果。

本研究结果患者病例数较少，虽然目前国内外有各类药物包括抗VEGF、糖皮质激素等治疗的研究结果，但DME是一种多因素、多途径作用导致的疾病，且糖尿病多合并有复杂的体内稳态改变，需要更多前瞻性、大样本、长期的观察研究，为临床治疗DME提供更好的治疗方法。