多种维生素与子宫内膜癌关系的研究进展

马丽，姚延娇，屈星，王晓慧#

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000 2兰州大学第一医院妇产科，兰州 730000

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤，在女性生殖系统恶性肿瘤中所占比例约为30%，好发于绝经后女性，严重威胁女性健康。近年来，子宫内膜癌的发病率逐年升高，发病人群越来越趋于年轻化[1]。子宫内膜癌可能与肥胖、高血压、糖尿病、不孕不育、绝经延迟及内源性或外源性雌激素有关，也有研究表明子宫内膜癌与遗传因素、基因表达异常、基因突变及环境因素密切相关[2]。流行病学研究表明，通过食用蔬菜和水果摄取维生素可预防肿瘤[3]。每种维生素具有不同的功能，例如抗氧化类维生素可延缓衰老，减少自由基对健康造成的危害，还可预防肿瘤[4]。近年来，多种维生素被发现具有抗肿瘤作用，根据目前国内外的研究进展，本文对维生素与子宫内膜癌的关系进行综述。

1 维生素A 与子宫内膜癌

视黄酸（retinoic acid，RA）是体内维生素A 的活性形式，是维生素A 的代谢产物或类似物。RA通过视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）和类视黄醇X 受体（retinoid X receptor，RXR）发挥生物学功能。维生素A 对维持子宫内膜上皮组织的分化表型具有重要作用，维生素A 缺乏会导致广泛的角化[5]。Cheng 等[6]研究发现，全反式视黄酸（alltrans-retinoic acid，ATRA）对人子宫内膜癌细胞系RL95-2 和HEC1A 具有一定影响，ATRA 可以抑制RL95-2 细胞增殖和迁移，但对HEC1A 细胞的增殖和迁移没有抑制作用。该研究采用流式细胞术和免疫印迹法分析RA 和RARα激动剂（AM580）在子宫内膜癌细胞生长中的作用，结果显示，AM580 在子宫内膜癌细胞中促进转化生长因子-β（transforming growth factor- β，TGF- β）与 转 录 因 子SMAD3 结合，诱导子宫内膜癌细胞凋亡，提示RA通过TGF-β/SMAD3 信号通路诱导子宫内膜癌细胞凋亡。上述结果表明RA 及其类似物可能是子宫内膜癌新的治疗靶点。因此，需要进一步研究RA 信号转导，包括其代谢途径，从而阐明RA 在子宫内膜癌中的确切作用。

2 维生素B 与子宫内膜癌

维生素B 是一大类维生素的集合，在调节机体新陈代谢、维持皮肤健康状态、促进细胞生长和分裂等方面均具有一定的作用。维生素B9又称叶酸，参与DNA 和RNA 合成、氨基酸代谢和血红蛋白合成，是细胞生长和增殖所必需的物质[7]。研究表明，膳食摄入叶酸可能会降低子宫内膜癌和卵巢癌的发生风险，而维生素B6的膳食摄入可能会降低卵巢癌的发生风险[8]。叶酸受体α（folate receptor α，FRα）是一种细胞表面跨膜糖蛋白，可促进叶酸向细胞的单向转运，在许多原发癌和转移癌中过表达，包括卵巢癌和子宫内膜癌[9]。在子宫内膜癌中，约80%的肿瘤细胞表达叶酸受体（folate receptor，FR）且FR 表达升高可能是影响化疗反应的因素[10]。叶酸结合蛋白（folate binding protein，FBP）是一种在子宫内膜癌和卵巢癌中过表达的免疫原性蛋白。Jackson 等[11]研究评估E39+GM-CSF（一种叶酸结合蛋白疫苗）在预防卵巢癌和子宫内膜癌患者复发中的作用，结果表明，E39+GM-CSF是一种耐受性良好的肽疫苗，可引发强烈的剂量依赖性体内免疫应答，并具有良好的早期疗效。在子宫内膜癌中，肿瘤侵袭性与高水平的FBP 有关，FBP 可作为免疫治疗的潜在靶点。

3 维生素C 与子宫内膜癌

维生素C 又称抗坏血酸，是一种水溶性维生素。研究表明，维生素C 的抗肿瘤作用是通过在细胞外生成大量的H2O2并扩散进入细胞，通过产生活性氧来杀死肿瘤细胞[12]。此外，活性氧浓度的增加也会引起一系列氧化应激，抑制细胞自身的抗氧化系统，进而造成DNA 损伤，加剧肿瘤细胞死亡。Bandera 等[13]荟萃分析表明，食物来源的膳食抗氧化剂维生素C、维生素E 和β-胡萝卜素可能与子宫内膜癌的发生风险呈反比，并指出需要大量队列研究来评估这种潜在保护作用。Kuiper 等[14]研究发现，细胞内抗坏血酸水平不足可能导致缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1 过度活化，HIF-1的激活导致实体瘤在代谢压力条件下不断成长。抗坏血酸通过羟基化反应降解HIF-1，人类子宫内膜癌细胞的抗坏血酸含量影响HIF-1 的活性和肿瘤病理特征。维生素C 具有较少的不良反应，通常与其他药物联合应用共同发挥抗肿瘤作用。维生素C 有可能成为一种廉价、高效、低不良反应的辅助用药，为子宫内膜癌患者带来福音。

4 维生素D 与子宫内膜癌

维生素D 是一种类固醇激素，主要在光照下由皮肤产生，饮食途径也可以提供少量维生素D，维生素D 在肝脏和肾脏经过两次羟基化转化成25-（OH）-D3和1,25-（OH）2-D3。25-（OH）-D3是维生素D 在人体中的主要循环形式和活性形式，与维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥生物学效应。维生素D 是维持血钙平衡和促进骨骼发育的一种激素，并被证明具有其他功能，包括抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，促进肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤新生血管生成等[15]。

VDR 是一种转录因子，是类固醇激素核受体超家族成员，VDR 在不同器官和组织中均有表达，包括骨骼、子宫、卵巢、阴道和外阴等[16]。1, 25-（OH）2-D3与VDR 结合后能够引起VDR 活化。活化后的VDR 可与自身结合形成同型二聚体，也可与RXR 结合形成异型二聚体，参与钙磷调节、基因调节及细胞增殖、分化和免疫应答[17]。

文献报道，维生素D 在多种肿瘤的发生发展中发挥重要作用，血液循环中维生素D 水平升高与乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的发生风险降低有关[15-16]。维生素D 可通过调节细胞增殖、凋亡、黏附、侵袭和血管生成、炎性反应等参与肿瘤发生。Badary和Abou-Taleb[18]的研究检测子宫内膜组织中VDR的表达情况，发现子宫内膜癌组织中VDR 表达水平高于正常子宫内膜组织，提示VDR 表达升高可能与子宫内膜癌的癌前阶段有关。An 和Song[19]的研究发现，VDR 在子宫内膜癌细胞的细胞核和细胞质中均有表达，且在组织学分级为G1级的子宫内膜癌中，细胞质中VDR 表达水平高于细胞核。细胞色素P450 家族成员24A1（cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1，CYP24A1）是一种使组织中维生素D 失活的蛋白质，研究发现，CYP24A1 过表达降低了骨化三醇在肿瘤细胞中的抗肿瘤作用，孕激素可能有助于维持骨化三醇的抗子宫内膜癌活性[20]。但也有学者报道了不同的研究结果，Bergadà等[21]研究检测137 例子宫内膜癌组织及55 例正常子宫内膜组织中VDR、24-羟化酶表达水平，结果发现，子宫内膜癌组织细胞核中VDR、24-羟化酶表达水平均低于正常子宫内膜组织（P＜0.05），细胞质中VDR 表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。上述研究提示子宫内膜癌中存在维生素D 代谢改变，维生素D 有可能成为子宫内膜癌潜在的治疗靶点，但其具体作用及机制尚需进一步研究。

5 维生素E 与子宫内膜癌

维生素E 是一种具有抗氧化作用的脂溶性维生素，由两大类结构相似的化合物生育酚和生育三烯酚组成[22]。研究表明，蔬菜和蔬菜相关营养素（叶酸、维生素E）的摄入量增加与子宫内膜癌的发生风险降低有关，并且对预防骨质疏松、动脉粥样硬化、冠心病、2 型糖尿病的发生和发展具有一定作用[23]。体外研究表明，生育酚的作用之一是降低肿瘤干细胞的活性，维生素E 不仅可预防活性氧类的致突变作用，而且具有抗血管生成活性和抑制肿瘤细胞侵袭和转移的能力[24]。Xu 等[25]研究调查了1204 例子宫内膜癌患者和1212 例对照组女性，发现维生素E 补充剂能够显著降低子宫内膜癌的发生风险。另一项病例对照研究表明，对照组女性比子宫内膜癌患者消耗更多的维生素E[26]。研究表明，子宫内膜癌的发生发展与α-生育酚转移蛋白（α-tocopherol transfer protein，α-TTP）的表达有关，子宫内膜癌细胞通过上调α-TTP 的表达而免受氧化应激[27]。维生素E 在预防女性恶性肿瘤（如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌）方面具有一定作用。这些新发现有助于维生素E 作为抗肿瘤药物应用于子宫内膜癌的预防和治疗。

6 小结

综上所述，在维生素与肿瘤关系的研究中，关于单一维生素的研究很多，但未包括多种维生素，还需要进一步探索。未来应考虑维生素之间的相互作用，对子宫内膜癌患者中14种维生素的含量进行深入分析，探讨多种维生素在子宫内膜癌发生发展中的作用。维生素有望成为具有一定治疗效果、不良反应更少的药物，使更多肿瘤患者受益。