人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术*

张军霞 尤永平

人脑连接组学是指利用各种脑成像技术与电生理技术，在宏观、介观及微观尺度上建立人脑的结构和功能网络并分析网络的连接和组织方式，进而揭示人脑的运行机制[1]。目前人脑连接组学在神经系统正常发育、神经退行性疾病、精神疾病等领域正逐步推广应用，但是在神经外科中的应用研究仍有待进一步延伸[2-3]。本文对人脑连接组学的历史发展和研究现状进行总结，提出人脑连接组学在脑胶质瘤领域的潜在临床应用价值和亟待解决的问题。

1 人脑连接组学的提出

19 世纪初，德国神经解剖学家Brodmann 首次绘制出人类大脑皮层图谱，该图谱将大脑皮层划分出50 个区域。此部经典的脑功能图谱至今仍在临床广泛应用。随着神经科学研究的深入，逐渐发现认知、情感等高级脑功能和复杂任务的执行机制无法采用单个脑区模式进行解释，可能是由多个脑区，甚至整个大脑共同参与完成。2005 年美国复杂脑网络分析专家Sporns 等[4]首次提出了人脑连接组学的概念，认为大脑可以看作是由多个神经元（微观尺度）、神经元集群（介观尺度）和多个脑区（宏观尺度）相互连接构成的复杂网络，并通过其之间的相互作用完成各种大脑功能。人脑连接组学概念的提出是神经科学研究的里程碑式事件，让神经科学家们不再将大脑视为数量巨大而离散的解剖单元或化学物质集合体，而是纵横交叉、相互连接的神经元细胞构成的复杂统一体。

2009 年美国国立卫生研究院正式启动人类连接组学计划（HCP），旨在利用神经影像和电生理技术，结合图论的分析方法，构建人脑结构和功能连接网络，探索人脑各个部分如何协同工作，以期解决与之相关的人类脑皮层解剖连接、功能连接和变异的基本问题。2016 年HCP 发布首个人脑连接组学图谱，建立基于局部的髓鞘和皮层厚度特征与全局的任务、静息态功能磁共振成像特征的多模式皮层分割方案，将每侧大脑半球皮质各划为180 个亚区，并在另外210 例受试者中进行交叉验证，证实图谱的准确性和个性化应用的可行性[5]（图1）。2018 年来自澳大利亚和美国的团队通过开源数据库的脑结构影像、纤维束成像与脑功能影像，在HCP 的360 个皮质分区基础上引入19 个皮质下分区，将大脑划分为379 个亚区，实现个体纤维束成像和脑区校准，从而获得与个体大脑结构相匹配的个体化脑图谱[6]。人脑连接组学图谱的诞生，揭示了大脑结构和功能网络的拓扑属性，为神经科学家提供更多细致的信息进而解析大脑控制行为的机制，也为脑疾病治疗、脑功能调控、人工智能提供了理论依据。

图1 人脑连接组学图谱（引自人类连接组学计划[5]）

2 人脑网络连接

人脑网络连接可从3 个不同的尺度进行定义和研究：节点为神经元的微观尺度、节点为神经元群的介观尺度、节点为脑区的宏观尺度。从微观尺度看，人脑约有1011个神经元和1015个突触连接，以目前的计算资源是无法进行解析的。从宏观尺度观察，脑区连接主要为解剖连接、功能连接等。介观尺度介于微观尺度与宏观尺度之间，以目前的计算资源也达不到全脑研究的要求。现阶段的人脑连接组学研究主要采用功能磁共振成像、弥散加权成像、弥散张量成像、脑电图、脑磁图、神经电生理等技术，在宏观尺度上构建人脑网络连接。物理统计学的发展，尤其是复杂网络分析理论的发展，为研究大脑功能连接和整合提供了必要的工具和分析方法。图论是复杂网络研究领域中的一个重要分析工具[7]，主要从功能分离、功能整合、中心度等方面对人脑网络的拓扑属性进行展示。

大脑的信息加工过程较为复杂，在执行每项任务时需要多个脑区或大脑网络的同时激活和共同参与。神经系统疾病的临床诊治过程中往往更多关注的是传统功能网络，如运动网络、语言网络、视觉网络等。非传统功能网络如中央执行网络[8]、默认模式网络[9]、突显网络[10]、背侧注意网络[11]等则容易被忽略。上述脑网络在大脑内分布各不相同甚至相距甚远，但是在某些功能状态下存在高度协同。本研究回顾性分析45例岛叶胶质瘤的核磁共振数据，利用连接组学对传统脑网络和非传统脑网络进行分析，发现77%（35/45）的病灶累及传统功能的人脑网络（皮质脊髓束、运动皮层、语言区域、视神经辐射、基底神经节等），98%（44/45）的病灶累及非传统功能的人脑网络（60%突显网络受侵犯，56%中央执行网络受侵犯，47%背侧注意网络受侵犯，29%腹侧注意网络受侵犯，18%默认网络受侵犯），见图2。Sparacia 等[12]采用静息态功能磁共振成像技术，前瞻性分析10 例高级别胶质瘤患者的功能连接网络情况，结果提示背侧注意网络和突显网络均存在功能性断开，另外左侧颞叶胶质母细胞瘤的语言网络功能性连接受到影响。Stoecklein 等[13]同样采用静息态功能磁共振成像技术，研究34 例胶质瘤患者脑功能连接网络状态，发现功能连接异常不仅存在于受侵犯脑区，而且在健侧半球也可以观察到，进一步发现连接异常与肿瘤的侵袭性密切相关，同样与神经认知功能表现有关。随着人脑连接组学的发展，人类对脑网络及其相关功能间的认识将会进一步明确并指导临床医疗实践。

图2 非传统功能的人脑网络示意图

借助人脑连接组学对各个脑网络的功能连接进行追踪，目前已经确定7 个公认的脑网络，分别为感觉运动网络、突显网络、边缘系统、视觉系统、默认模式网络、中央执行网络、背侧注意网络[14-17]。上述网络在大脑皮层功能中占主导地位，每个网络均主导一个主要功能。感觉运动网络是大脑的“传感器”，负责感知物理输入，并将其转换为在整个脑网络中传播的电子信号，然后启动物理反应。突显网络是大脑自带的“调解器”，持续不断地对外部世界进行监测并谨慎决定其他脑网络对于新信息与刺激的反应，调节默认模式网络和中央执行网络的内部和外部处理的切换。边缘系统是人类最早认识的大脑网络之一，调节大脑的许多核心功能，包括反应、行为、情感、记忆和学习等。视觉系统即大脑的“观察者”，负责控制视力和视觉加工，也参与到其他的复杂任务中。默认模式网络，大脑的“内在心智”，是任务消极系统的主导网络，被认为是7 个主要大脑网络中最活跃且最具有持续性的脑网络；默认模式网络在个体静息和睡眠状态下也在活动，但在大脑进行内部思考或沉思时最活跃。中央执行网络，即大脑的“外在心智”，是任务积极系统的主导网络；中央执行网络负责执行高层次的认知任务，并与其他6 个大脑网络协同工作或相互关联。背侧注意网络是一个具有持续性的双侧脑网络，用于维持注意力的稳定。作为大脑的“光圈”，背侧注意网络常因其他脑网络的活跃而连带被激活。

3 人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，呈浸润性生长，易复发、高致残，生存期短。手术切除是脑胶质瘤综合治疗策略中最为关键的第一步[18]。目前胶质瘤手术的总体原则是在安全前提下最大化切除肿瘤，随着人们对生存质量的要求越来越高，在保证肿瘤切除的同时越来越强调患者神经功能的保护；同时由于影像技术和设备的更新换代，神经外科手术设备的不断升级，使得保护神经功能成为可能。神经功能保护方面，除需要保护运动感觉、语言、视听觉等传统功能外，还应注意保护认知、情感等脑的高级功能。但现有脑胶质瘤常规术前计划仍缺乏肿瘤与大脑结构功能间关系的精准智能化分析以及对术后神经功能预后的全面精准判断。

传统神经外科主要基于大脑不同脑区承担不同功能的理论来进行脑功能识别与保护。而人脑连接组学概念的提出，将传统神经外科对特定功能区的保护转变到对不同脑区间复杂网络的保护，推进肿瘤手术方式在神经肿瘤学和神经科学不断发展下的转变。人脑连接组学作为大脑结构-功能精准分析的重要手段，为脑胶质瘤术前手术计划制订、术中脑功能保护和术后功能监测评估等提供了全新的视角。因此，人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术也逐步从探索阶段进入临床实践阶段，手术理念也正从影像学边界向神经功能边界转变，进而最大程度上保留神经功能网络的完整性，降低并发症风险[19-20]：1）胶质瘤不是局限性肿瘤，而是弥漫性肿瘤，具有侵袭性生长的特点，与正常脑组织分界不清，其浸润范围可能远超常规结构影像上可见的异常区域。2）胶质瘤患者（尤其是低级别胶质瘤）脑功能区存在不同程度的可塑性，且存在着不同的功能重塑模式[21-22]。事实上，以往被认为“无法切除”的脑区，如Broca 区[23]、Wernicke 区[24]等，已在胶质瘤手术中切除，且未对患者造成永久性的损伤。Duffau 等[25]也基于以上信息提出，胶质瘤手术不应被视为局部手术，而应提升到脑网络手术的高度。

人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术，主要依据术前磁共振的结构、功能影像数据进行人脑连接组学网络分析，制定手术计划；将连接组学数据导入神经导航系统，结合术中神经电生理、麻醉唤醒等技术，定位脑胶质瘤和皮层与皮层下功能结构，达到肿瘤精准定位切除与脑功能有效保护。辅助运动区综合征是额叶胶质瘤手术的常见并发症，Briggs 等[26]采用连接组学技术来减少额叶胶质瘤患者术后出现辅助运动区综合征。该研究将45 例额叶胶质瘤患者分成2 组，其中对照组（23 例）进行常规手术（避开额上回后侧区域），实验组（22 例）使用连接组学技术对辅助运动区网络和额斜束进行导航映射予以保护。结果发现，与对照组相比，实验组出现短暂性辅助运动区综合征的患者较少（47%vs.8.3%）。尽管永久性辅助运动区综合征的发生率差异无统计学意义，但是对照组中出现3 例永久性辅助运动区综合征，而实验组未出现。因此，充分利用人脑连接组学绘制个性化的脑胶质瘤连接组学图谱，有助于改善手术计划，提高患者生存质量。

如何更好地实施人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术，以下几个方面值得思考：1）充分利用人脑连接组学技术，评估肿瘤与人脑解剖、功能网络之间的关系，确定对维持患者生存质量至关重要，或通过神经可塑性可进行补偿的重要网络结构。2）从图像引导的手术方式转向功能映射引导的手术方式，实时监测感觉运动、语言、执行和行为功能的映射以优化肿瘤切除与功能保护之间的平衡。3）手术不应孤立看待，而应整合至综合治疗管理策略中，应根据个体化情况制定适合大脑重塑的多步骤手术策略。

4 人脑连接组学在神经外科其他领域中应用

除脑胶质瘤以外，人脑连接组学研究还可以在神经外科其他领域中开展，包括脑外伤、脑出血、癫痫、康复等[27-28]。以脑外伤为例，预测脑外伤患者的功能预后，尤其是重度颅脑外伤后意识障碍的恢复和认知行为功能的改善，是该领域的重大挑战之一。人脑连接组学为脑外伤精准化检测、诊断、分类和预后预测提供了重要的研究工具。目前认为脑外伤严重程度与脑网络的破坏呈现一种“剂量反应”关系：从全局而言，损伤严重程度对网络强度有影响；从局部而言，不同严重程度的脑外伤患者中，中心枢纽脑区的改变存在差异；推测由于脑网络枢纽断开导致脑网络效率降低，造成脑外伤患者功能障碍[29]。通过个体化功能核磁共振和脑电图绘制个性化脑图谱，Edlow 等[30]初步建立了基于人脑连接组学的临床试验平台，正在用于开发和评估促进意识障碍患者早期意识恢复的新疗法。

5 结语

现阶段人脑连接组学主要采用脑成像和电生理技术，在宏观层面描述人脑网络的结构和功能连接模式及拓扑特征，揭示健康和疾病情况下人脑网络的组织规律和运行机制。人脑连接组学指导下的脑胶质瘤手术，将有助于术前制定合理的手术计划，术中肿瘤精准定位切除与脑功能有效保护，术后神经功能评估与监控，实现胶质瘤精准诊疗策略，也为其他神经系统疾病诊治提供借鉴。