终末期肾脏病合并不宁腿综合征治疗研究

周 浩，杨 林

（三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院肾病内科，湖北 宜昌 443003）

不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种常见的神经系统性疾病，主要表现为患者休息时双腿如蚁咬般强烈不适，常于夜间加重，运动后可短暂缓解，严重时可影响患者生活质量，甚至产生抑郁情绪[1]。不宁腿综合征由病因学分为原发性和继发性两类，继发性不宁腿综合征是终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）患者常见并发症之一。终末期肾脏病患者不宁腿综合征的患病率在国外不同研究中差别很大，从6.6%～70%不等[2]，国内一项相关研究结果为40.7%[3]，提示我国终末期肾脏病患者有着较高的不宁腿综合征发病率。国际上在治疗方面采用较多的是2013 年国际不宁腿综合征研究小组（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）发布的实践指南[4]，2021 年国内也发布了中国指南[5]。但两个指南面对的人群范围均较为广泛，对于终末期肾脏病患者涉及较少，且大部分内容集中在药物治疗上；而终末期肾脏病患者作为肾脏功能衰竭的一类特殊群体，在不宁腿综合征的治疗方面不能简单的等同于普通人群。有研究报道[6]，不宁腿综合征会增加终末期肾脏病患者心脑血管事件的发生率，并且会降低生活质量及增加死亡风险，故临床上应及时发现并给予处理。本文将对近年来终末期肾脏病患者不宁腿综合征的治疗研究做一综述，以期为该病的治疗提供一定参考。

1 肾脏代替治疗

终末期肾脏病患者肾小球滤过率降低，不能充分排泄内源性和外源性毒素，尤其是多肽类、甲状旁腺激素、核糖核酸酶、β2-微球蛋白等中大分子量毒素；其在体内大量蓄积使神经元细胞脱髓鞘，进而导致神经突触生理功能受损，增加基底神经节损伤的易感性，最终导致不宁腿综合征的发生[7]。肾脏代替治疗主要包括血液透析、腹膜透析、肾脏移植，可有效清除体内毒素，达到治疗不宁腿综合征的效果。

1.1 家庭短期每日血液透析 与传统血液透析模式相比，家庭短期每日血液透析增加了每周透析次数，缩短了每次透析时长（6 次/周，2 h/次），有助于改善患者临床症状及生活质量。Jaber BL 等[8]的一项长达12 个月的前瞻性研究显示，235 例终末期肾脏病患者中，不宁腿综合征占比从最开始的35%降至12个月时的26%，中重度不宁腿综合征比例从59%降至43%，并且发现患者严重程度评分在12 个月时显著降低。分析原因可能是家庭透析为患者提供了更舒适的环境，每日短时透析使患者透析更为充分，可有效排除体内毒素；但由于经济负担等原因，家庭血液透析仍难以普及。近年来随着穿戴式血液透析装置研究的增多，其对于终末期肾脏病患者不宁腿综合征疗效值得期待。

1.2 高通量血液透析 高通量血液透析与低通量血液透析是终末期肾脏病患者的两种主要透析方式。与低通量血液透析相比，高通量血液透析将弥散、对流、吸附3 种方式相结合，对中大分子量毒素有着更好的清除效果。罗进辉等[9]研究表明，与使用低通量血液透析的对照组相比，使用高通量血液透析的观察组其血磷、甲状旁腺激素、β2-微球蛋白等指标降低更为明显，且治疗后不宁腿综合征平均严重程度评分明显低于对照组。高通量血液透析清除能力虽不及血液透析滤过及血液灌流，但其具有费用低廉，容易获得的优点，对于合并不宁腿综合征的终末期肾脏病患者来说可能是更优先选择。

1.3 冷透析 Sakkas GK 等[10]的研究发现，与使用37 ℃透析液的患者相比，使用36 ℃透析液的患者不宁腿综合征运动症状减少36%～54%，感觉症状减少10%，提示冷透析也是治疗终末期肾脏病患者不宁腿综合征的方法之一。分析原因可能是冷透析可降低患者体内温度，改善全身血流动力学稳定性，从而达到改善不宁腿综合征症状的效果。此外，血管内皮损伤可能会加重不宁腿综合征症状，而冷透析对血管灌注有保护作用，从而减轻血液透析所致的血管损伤，进而改善不宁腿综合征症状[11]。鲁华等[12]研究证明了普拉克索联合冷透析治疗终末期肾脏病患者不宁腿综合征比普拉克索联合常温透析效果更好。但两项研究样本量均较少，其结论的准确性有待大样本研究证实。而且国内外关于冷透析的研究少，其安全性也有待评估。

1.4 肾移植 Azar SA 等[13]研究纳入了28 例接受肾移植治疗的终末期肾脏病合并不宁腿综合征患者，发现术后3～32 d 有17 例患者不宁腿综合征症状消失，术后6～38 d 所有患者不宁腿综合征症状均消失，且有14 例移植肾功能良好的患者在术后3 年随访里未再出现不宁腿综合征症状。另有一项横断面调查也证实了接受肾移植治疗的终末期肾脏病患者不宁腿综合征患病率远低于维持性透析患者[14]。对于终末期肾脏病合并不宁腿综合征患者而言，肾移植可能是最佳选择，但由于肾源限制，一方面患者难以获得肾移植治疗，另一方面相关研究也难以大规模开展。

2 药物治疗

2.1 铁剂治疗 多巴胺缺乏被认为是不宁腿综合征的主要发病机制之一，而铁是多巴胺合成限速酶的关键辅酶，铁缺乏会降低多巴胺合成，进而导致不宁腿综合征发生[15]。2018 年国际不宁腿综合征研究小组发布的铁剂治疗不宁腿综合征指南中提及，当成人不宁腿综合征患者血清铁蛋白≤75 μg/L 时应该给予铁剂治疗[16]。2021 年国内发布的指南中也给出了同样的意见，并指出口服硫酸亚铁联合维生素C对此类患者可能有效[5]。Bae H 等[17]研究显示，静脉注射羧基麦芽糖铁对治疗患有缺铁性贫血的不宁腿综合征患者在短期（6 周）和长期（52 周）中均具有显著的疗效和安全性。但是目前关于终末期肾脏病合并不宁腿综合征患者铁剂治疗的相关研究较少，并且对于铁剂治疗的长期益处或安全性仍有待进一步研究。

2.2 多巴胺类药物 多巴胺激动剂是治疗不宁腿综合征的一线用药，代表性药物有普拉克索和罗匹尼罗。普拉克索为中重度不宁腿综合征的首选药物，Högl B 等[18]通过对331 例不宁腿综合征患者的研究发现，使用6 个月的普拉克索可以使患者的严重程度评分显著降低。国内一项针对终末期肾脏病患者的研究也表明，应用普拉克索后患者不宁腿综合征症状可以得到部分改善[19]。罗匹尼罗与普拉克索类似。Khan FH 等[20]研究表明，低剂量的罗匹尼罗可以明显改善不宁腿综合征患者的睡眠质量及生活质量。邵宁等[21]研究发现，血液透析时加用罗匹尼罗可以更好的改善终末期肾脏病患者不宁腿综合征症状，且不良反应少。但普拉克索和罗匹尼罗具有多巴胺能激动剂共有的副反应，如恶心、嗜睡、烦躁、直立性低血压、运动功能障碍等，患者在服用药物期间应禁止从事驾驶等高警觉性工作，以免造成事故发生。

2.3 加巴喷丁类似物 加巴喷丁是一种α2δ-1 激动剂，作用于神经元中电压依赖性钙通道的一个亚单位，在人体中以原形通过肾脏排泄，故常在终末期肾脏病患者透析治疗之后使用。一项关于加巴喷丁和左旋多巴治疗血液透析患者不宁腿综合征的对照研究发现，使用加巴喷丁组较使用左旋多巴组不宁腿综合征症状改善更加明显[22]。史春红等[23]对血液透析合并不宁腿综合征患者的研究也表明，加巴喷丁治疗组患者治疗后严重程度评分为（15.3±9.2）分，低于对照组的（23.2±11.2）分。然而Ishida JH 等[24]研究发现，加巴喷丁会增加患者精神状态改变、跌倒和骨折的风险，提示可能尚需要更多的研究以确定加巴喷丁在终末期肾脏病患者中的最佳使用剂量，以减少其使用风险。

2.4 阿片类药物 长时间以来，阿片类药物一直作为不宁腿综合征治疗的经验性用药选择，目前观点认为其适用于重度及难治性不宁腿综合征患者，以减轻患者临床症状，但很少有研究衡量阿片类药物的有效性。有研究评估了羟考酮联合纳洛酮对276 例以疼痛为临床表现的不宁腿综合征患者的疗效，结果显示，与安慰剂相比，羟考酮联合纳洛酮治疗12周可使患者严重程度评分显著降低，并且这一效果可持续至40 周[25]。然而阿片类药物存在着抑制呼吸、成瘾性等不良反应，并且目前缺乏针对终末期肾脏病患者的研究，故临床上使用阿片类药物治疗终末期肾脏病患者不宁腿综合征时需更加谨慎。

3 非药物治疗

3.1 有氧运动 Giannaki CD 等[26]的研究随机将32 例诊断为不宁腿综合征的血液透析患者分为有氧运动组、多巴胺激动剂组和安慰组，通过6 个月的观察发现，有氧运动组和多巴胺激动剂组不宁腿综合征症状分别减少46%（P=0.009）和54%（P=0.001）。另有研究显示[27]，有氧运动对维持性血液透析患者不宁腿综合征症状有改善效果，并可以降低其抑郁症状和疲劳程度。其机制可能是有氧运动促进了大脑β内啡肽酶的释放，进而使不宁腿综合征症状得到缓解。张丽等[28]研究发现，30 min/d，3 次/周的有氧运动可以使终末期肾脏病患者不宁腿综合征症状得到明显缓解。然而，目前国内外研究大部分为短期有氧运动对终末期肾脏病患者不宁腿综合征症状的作用，鲜有研究证明长期有氧运动的益处，且尚缺乏针对腹膜透析及肾移植患者的研究。此外，不同强度、不同时间段、运动持续时间等是否会表现出不同的临床效果，也有待进一步研究。

3.2 甲状旁腺切除术 目前认为终末期肾脏病患者甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）过高导致体内钙磷代谢紊乱是不宁腿综合征的诱因之一[29]，在此理论基础上，甲状旁腺切除可作为终末期肾脏病患者缓解不宁腿综合征症状的治疗方法之一。Santos RS 等[30]通过对19 例接受甲状旁腺切除术的维持性血液透析患者的研究发现，手术后患者不宁腿综合征症状可从52.6%下降到21%（P=0.044），且中重度至极重度不宁腿综合征症状的比例从90%降至20%（P=0.017）。赵文燕等[31]研究也表明甲状旁腺切除术治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症疗效显著，且可以明显提升患者生活质量。但目前相关研究均存在样本量较少的缺点。

4 其他

研究显示[32]，不宁腿综合征症状与患者体内低腺苷能状态相关，腺苷转运蛋白抑制剂（如非选择性ENT1/ENT2 抑制剂）可诱导细胞外腺苷增加，进而改善患者不宁腿综合征症状。Mohammadi MM 等[33]研究表明，血液透析时使用近红外光刺激患者腿部及足部穴位可减轻患者的不宁腿综合征症状，降低其严重程度评分。也有学者提出橄榄油按摩在降低终末期肾脏病患者不宁腿综合征症状上有短期效果，其具体做法是将橄榄油涂抹在足底到膝盖以下区域，按摩5 min/次，2 次/周[34]。针灸治疗、穴位按摩、中药足浴、艾灸等中医治疗终末期肾脏病患者不宁腿综合征上也有少量报道，但尚缺乏大样本研究。

5 总结

不宁腿综合征作为终末期肾脏病患者常见的并发症之一，严重影响患者的情绪、睡眠及生活，给患者造成巨大困扰。临床诊断时除了必要的诊断标准及评分外，还可进一步评估患者的睡眠状况、焦虑状态、生活质量等。治疗方面由于终末期肾脏病患者肾脏功能差，在药物选择及剂量使用时需更加慎重，血液透析作为终末期肾脏病患者延续生命的常规手段，如果能进一步针对透析时间、透析流量、透析方式等与不宁腿综合征疗效相关性研究，可能有助于推进终末期肾脏病患者不宁腿综合征的治疗。总之，终末期肾脏病患者有着较高的不宁腿综合征发病率，需引起临床医师的足够重视。