慢性阻塞性肺疾病合并肾功能不全的关系研究

2022-11-27曾环峰

医学信息 2022年13期

曾环峰，孙杰

（1.广东医科大学第一临床医学院呼吸内科学，广东湛江 524000；2.广东医科大学附属医院呼吸内科，广东湛江 524000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种缓慢进展的疾病，不完全可逆的气流阻塞为其主要特征。预估到2030 年，全球每年约有超过450 万人死于COPD 及其相关疾病。我国40 岁以上人群COPD患病率为13.7%，有将近1 亿COPD 患者[1]，居我国疾病死亡原因的第3 位，其疾病负担已居我国疾病的第2 位[2]，成为重要的卫生公共问题。COPD 不仅能表现出肺部病变，还可以表现出各种肺外效应和合并症，显著增加了患者的经济负担。据文献报道，多数的COPD 患者至少具有1 个相关合并症[3]，而肾功能不全是容易被忽视的合并症之一，其发病隐匿，症状缺乏特异性。该类患者中除因高血压、糖尿病、系统性红斑狼疮、其他心脏病变导致的心肾综合征等常见致肾功能损伤的疾病，部分单纯COPD患者同样存在肾功能受损情况。目前对于COPD 患者肾损害方面的研究结果有限比较，尚不清楚COPD 与肾功能不全相关程度。因此，早期发现COPD 患者肾损害情况较难，尤其是对于血清肌酐水平正常但估算肾小球滤过率（eGFR）降低的患者更为困难。本文就COPD 患者合并肾功能不全的流行病学特征、危险因素、生物学标志物，以及可能机制的研究进展进行综述。

1 流行病学特征

近年来，COPD 合并肾功能不全已备受关注。Mapel DW 等[4]通过对2284 例COPD 患者的研究发现，COPD 患者中慢性肾功能衰竭的发生率（2.89%）是对照组（0.79%）的3 倍以上。COPD 患者的急性肾功能衰竭发病率（1.40%）也明显高于对照组（0.59%），其中有27.1%的COPD 患者肾脏生物学标志物水平高于正常上限的2 倍，这种差异可能是由于暴露于潜在的肾毒性药物所致。Navaneethan SD等[5]的研究中发现COPD 患者和非COPD 患者的隐匿性CRF 发生率分别为20.8%和10.0%，均高于Mapel DW 等[4]的研究结果，但低于Incalzi RA 等[6]报道的43%。Terzano C 等[7]在对288 例意大利COPD患者7 年的随访中发现，慢性肾功能衰竭CRF（26.3%）是COPD 患者中第2 常见的合并症，仅次于高血压（64.2%），但高于糖尿病（25.3%）和心脏病（22.1%）。而Gjerde B 等[8]的研究中发现，来自挪威的COPD 患者肾功能衰竭发生率要低得多，为6.9%；非COPD 患者的发生率为0.8%。在性别差异方面，女性COPD 患者的CRF 患病率为9.6%，男性COPD 患者为5.1%。Nicolini A 等[9]的研究显示，不同性别COPD 患者慢性肾衰竭的发病率有所不同，其中女性为1.5%，男性为2.6%。这些研究结果的差异可能是由于纳入标准不同以及潜在的地区差异等多种原因造成的，许多研究报告COPD 患者隐匿性CRF 仍然不一致，但明确的是COPD 患者肾功能衰竭发生率较高。

目前仅有少数研究分析了COPD 于肾功能衰竭之间的联系。有报道显示[10]，急性肾功能不全是因COPD 急性加重而入院的男性老年人院内死亡率（IHM）的重要预测因素。此外，COPD 加重后前6 个月内，患有急性肾损伤（AKI）和COPD 恶化的患者其调整后的死亡率是无AKI 患者的1.80 倍。因此，肾功能可能影响COPD 患者的死亡率。虽然AKI 会增加死亡率，但稳定和加重期的COPD 患者中AKI入院的发生率，以及COPD 加重时并发AKI 对死亡率的影响尚不清楚。而关于慢性肾脏病（CKD）对COPD 患者长期生存影响的证据也比较有限，一项来自德国的研究显示，CKD 独立于其他心血管合并症与死亡率增加相关[11]。Sorino C 等[12]研究了3371例接受血管手术的患者的临床资料，结果显示中度和重度COPD 与CKD 患者的死亡率增加相关，而这种联系在与中度COPD 患者中最强。

2 危险因素

COPD 与肾功能不全存在许多共同的危险因素，这些危险因素可能对相关靶器官产生损伤，导致了疾病的进展。COPD 急性加重期（AECOPD）患者发生AKI 的独立危险因素为高龄、冠心病、贫血、癌症、慢性肾病、高碳酸性脑病、急性呼吸衰竭和机械通气。多变量分析表明，与无AKI 的患者相比，1、2或3 期AKI 患者的住院死亡风险分别增加1.9 倍、2.1 倍或6.0 倍，AKI 的发病率逐步上升[13]。其次，机械通气是AECOPD 患者的一种重要治疗手段，也是发生AKI 的独立危险因素[14]。有研究显示[15]，COPDⅢ级患者发生肾脏损伤的风险较COPDⅠ级患者升高2.31 倍，Ⅳ级患者较COPDⅠ级患者升高3.93倍。病情控制不佳除与炎症水平相关外，还可能与重度COPD 易合并感染有一定联系，反复感染以及抗感染治疗过程中的药物使用不当，均可能增加肾损害的风险。Incalzi RA 等[6]对365 例65 岁以上稳定期COPD 患者使用MDRD 公式估算eGFR，结果显示隐匿性肾衰竭的患病率为20.8%。女性、老年、合并糖尿病、低血浆白蛋白、合并骨骼肌肉疾病患者更易患隐性肾衰竭，这些危险因素均与去脂体重降低有关[16]。

3 肾损害生物标志

在目前临床实践中，早期筛查COPD 合并肾功能损害的手段仍较欠缺，一些传统的检测项目如尿素氮（BUN）及肌酐（Scr）指标体系的检测因其非特异性、不敏感的原因，只有当肾功能损害显著时才有可能出现异常，并不能同步和真实地反映出肾脏损害[17]。既往有研究根据Cr 水平和微量白蛋白尿来评估CKD，但近年来有研究认为血清半胱氨酸浓度（Cys）升高可能反映早期肾损害[18]，其作为检测早期肾损害的内在标志而受到关注。该方法的优点是Cys 水平不受肌肉质量的影响。因此，推荐基于Cys估算的肾小球滤过率（eGFR-Cys）而不是基于Cr 估算的肾小球滤过率（eGFR-Cr）作为反映低肌肉质量患者早期肾功能下降的指标，其认为eGFR-Cys 优于eGFRCr 且其很少受年龄、肌肉等因素的影响，在轻度肾功能受损时就能产生变化[19]。

有研究表明[20]，血小板/淋巴细胞比值（PLR）与反映COPD 病情严重程度的CAT 评分、mMRC 评分呈正相关，且PLR 水平越高，患者肺功能越差，IL-8、IL-6、CRP 等炎性因子水平越高。PLR 包含并整合了血小板与淋巴细胞的所有信息，能综合地反映机体血小板激活，凝血系统及免疫炎性的状态[21]。PLR 水平增高可作为评估此类患者预后的参考指标之一，这可能与COPD 的炎症效应相关[22]。此外，Navaneethan SD 等[5]关注到了血栓前状态、炎症和CRF 之间可能存在的联系，该研究发现具有血小板反应蛋白1 型基序成员13（ADAMTS-13）具有炎症调节作用。血栓前状态和全身炎症状态可能有助于解释COPD 中隐匿性CRF 的高发生率，血浆ADAMTS-13 水平可能是一个强有力的预测因子。

4 潜在机制

目前，连接COPD 和肾损害的机制问题尚未完全阐明，系统性炎症可能是COPD 合并症机制的基础。COPD 与气道和肺实质的慢性炎症有关[23]。肺中的结构细胞和炎症细胞会释放多种炎症介质，包括脂质、自由基、细胞因子、趋化因子和生长因子。这些介质会导致全身性炎症，从而增加COPD 患者患心血管疾病、糖尿病和肺炎的风险[23]。Amdur RL 等[24]研究了炎症生物标志物与CKD 进展的关系，发现CKD 患者中血浆纤维蛋白原和TNF-α 水平升高以及血清白蛋白降低与肾功能减退相关。因此，全身炎症可能是由肺部炎症溢出到循环中引起的，这可能会导致CKD 的发生和进展。此外，COPD 患者的高碳酸血症和低氧血症可能与肾功能不全有关。研究发现[25]，COPD 患者急性发作期出现的高碳酸血症和低氧血症可加重患者的肾血管阻力，导致有效肾脏血流减少及肌酐清除率下降，进一步引起肾脏损害，降低肾小球滤过率，这表明高碳酸血症和低氧血症在CKD 中起到了重要作用。其次，长期接触肾毒性药物会增加患CKD 的风险。Mapel DW 等[26]发现COPD 患者使用心血管药物、抗生素和镇痛药的处方药数量明显高于年龄匹配和性别匹配的对照组。在另一项研究中，COPD 患者的CKD 患病率是对照组的3 倍，并且使用的肾毒性药物约多30%[27]。此外，Oelsner EC 等[28]发现白蛋白尿与COPD 患者肺功能下降相关，其增加了COPD 相关的住院率及死亡率，这表明系统性微血管损伤可能有助于COPD患者发生CKD，与Gaddam S 等[29]的研究结论一致。