Eur Urol:肉毒素A联合间歇性清洁导尿在神经源性膀胱尿失禁患者中的应用(有效性及安全性研究：两项Ⅲ期随机对照试验汇总结果)

梁洛绮，李旭东 介评

(1.西安交通大学启德书院，陕西西安 710018；2.西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

神经源性逼尿肌过度活动性尿失禁(neurogenic detrusor overactivity incontinence, NDOI)是一种由中枢神经系统损伤如多发性硬化症或脊髓损伤引起的慢性疾病。间歇清洁导尿(clean intermittent catheterization, CIC)可实现膀胱完全排空，保持膀胱内低压，无残留尿液，是预防尿路感染(urinary tract infections, UTIs)和治疗上尿路损伤的关键方法之一。肉毒杆菌毒素A (abobotulinumtoxin A, BoNT-A)是一种被批准用于抗胆碱能治疗失败的NDOI治疗方法，能够有效改善尿失禁症状、尿动力学参数，但BoNT-A可使膀胱残余尿量增多。BoNT-A联合CIC治疗NDOI具有一定的临床意义，但目前对二联用的临床疗效及其包括UTI发生率在内的多项指标尚未被全面评估。

KENNELLY等报告了两项Ⅲ期研究的汇总结果，评估了BoNT-A膀胱逼尿肌注射联合CIC治疗脊髓损伤或多发性硬化导致神经源性逼尿肌过度活动患者的有效性和安全性[KENNELLY M, CRUZ F, HERSCHORN S, et al.Efficacy and safety of abobotulinumtoxin A in patients with neurogenic detrusor overactivity incontinence performing regular clean intermittent catheterization: pooled results from two Phase 3 randomized studies (CONTENT1 and CONTENT2).Eur Urol, 2022:S0302-2838(22)01680-3.]。结果表明，针对口服药物反应不足的定期CIC的NDOI患者，BoNT-A逼尿肌内治疗是一种可靠的手段。

1 试验方法

1.1 研究设计和干预措施两项研究均为双盲、多中心、随机、平行Ⅲ期研究(CONTENT1研究为北美洲、欧洲和亚洲64个临床研究中心执行；CONTENT2研究为美洲、大洋洲、欧洲和亚洲67个临床研究中心执行)，患者均被1∶1∶1随机分为接受BoNT-A 600U、800U或安慰剂组，并在满足再治疗标准后接受BoNT-A 600U、800U或安慰剂治疗。药物通过膀胱镜注入逼尿肌(30个注射部位，每个部位0.5 mL)，注射时避开三角区。如患者每周尿失禁发生次数较研究开始降低<30%，且再治疗评估没有安全问题，则可以在治疗后12周要求再治疗。

1.2 研究人群符合条件的患者年龄18～80岁；由于脊髓损伤导致的神经源性逼尿肌过度活动，在筛查前至少3个月出现尿失禁；平均每天≥2次的尿失禁发生，无尿失禁发生≤2 d/周。所有NDOI均影像尿动力学检查证实；在至少4周接受治疗NDOI的口服药物(如抗胆碱能药、β3激动剂)后疗效不佳；均定期进行CIC超过4周。接受口服药物(如抗胆碱能药物)的患者在研究期间继续原治疗方案。

1.3 研究评估在研究开始和第2、6、12周以及之后每12周记录患者每7天的NDOI发作次数。每24 h记录一次膀胱容量。为了评估生活质量，患者在研究开始、第6周和第12周完成了尿失禁-生活质量问卷(Incontinence-QoL, I-QoL)，由3个指标(回避和限制行为、心理社会影响和社会尴尬)的22个项目组成，最高分5分(得分越高代表生活质量越好)。通过标准尿动力充盈膀胱测压法并记录尿动力学参数，包括最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、最大逼尿肌充盈压力(maximum detrusor filling pressure, MDFP)、第一次不自主逼尿肌收缩容积(volume at first involuntary detrusor contractions, V1stIDC)和逼尿肌顺应性(detrusor compliance, DC)。

1.4 研究终点主要终点是第6周时每7天尿失禁发生与研究开始时相比的变化。次要终点包括尿失禁发生改善水平(包括无尿失禁发生，即100%减少)；排尿体积的变化(自发排尿或CIC导出体积)；I-QoL总得分和不同指标得分；将I-QoL总得分提高11分定义为治疗有效；MCC、MDFP、V1sTI和DC的变化。

2 结 果

2.1 患者的基线特征共有485例患者(BoNT-A 600U，n=162；BoNT-A 800U，n=161；安慰剂，n=162)，组间基线特征基本平衡。其中61%的患者为男性，70%的患者因脊髓损伤导致NDOI，30%因多发性硬化，48%的患者在研究开始时服用抗胆碱能药物和/或β3激动剂。膀胱功能受损包括有效存储尿液的能力降低(低MCC和V1stIDC)及膀胱充盈压升高(高MDFP)，29%的患者以前曾接受过腔内BoNT-A治疗。

2.2 有效性

2.2.1尿失禁发生和总排尿体积(自发性或CIC导出体积) 在研究开始时，各治疗组患者的每周尿失禁发生次数相似。在第2、6周(主要终点)和第12周，与安慰剂相比，BoNT-A 600U和 800U的每周NDOI发作次数较开始显著降低(P<0.001)。与安慰剂相比，BoNT-A组每周尿失禁发生减少了50%、75%或100%的患者比例显著更高(P<0.001)。在BoNT-A组中，约有1/3的患者报告没有尿失禁发生，而安慰剂组的患者为3%。在第2、6和12周观察到BoNT-A组到总排尿体积与安慰剂组相比有显著改善(P<0.001)，但不同剂量之间的差异不显著。

2.2.2生活质量 从研究开始到第6周，治疗组的I-QoL总得分和不同指标评分均比安慰剂组有显著提高(P<0.001)。在BoNT-A组中，>60%的患者在第6周的I-QoL总得分改善了11分(P<0.001)，而安慰剂组为32%。

2.2.3尿动力学 与安慰剂相比，两种剂量的BoNT-A对所有尿动力学参数均有显著改善。除DC外，BoNT-A 800U组的所有评估参数都大于600U组。从研究开始到第6周，BoNT-A组的MCC和V1stIDC值变化显著大于安慰剂组(P<0.001)，两种剂量的BoNT-A组的MDFP值较研究开始显著降低(P<0.001)。同样，两种剂量的BoNT-A组的DC值较研究开始显著降低(P<0.001)。

2.2.4再治疗时间 BoNT-A 600U组(47周，95%CI:36,61)和BoNT-A 800U组(39周，95%CI34～46)的从首次研究治疗到再治疗的中位治疗时间比安慰剂组(22周，95%CI18～25)更长。无论接受BoNT-A治疗的剂量如何，>40%的患者在首次接受BoNT-A治疗48周后才接受再治疗。

2.3 安全性BoNT-A的耐受性良好。症状性UTI是各组12周内最常见的不良事件，与安慰剂组(17%)相比，BoNT-A 600U(14%)和800U(15%)比例近似；未见严重紧急不良事件。安慰剂组与BoNT-A 600U组严重尿路感染的发生率相似，略优于BoNT-A 800U组。2例接受BoNT-A 600U的患者和1例接受安慰剂的患者发生了急性肾盂肾炎。在整个阶段中，<3%的患者发生了严重尿路感染。在血液学、生物化学、尿液或生命体征参数中，未观察到由BoNT-A引起的有临床意义的变化。

4 局限性

在两项研究中，随机患者的数量比计划的更有限，且缺失数据高，因此不能排除这些因素对结果的影响。然而，所有敏感性分析的结果与主要分析的结果一致。此研究目的不是为了比较两种BoNT-A剂量的疗效。仅有定期进行CIC的患者被纳入，因此结果可能不适用于未进行CIC的患者。除此之外，需要对接受BoNT-A治疗的患者进行更长时间的随访，以充分评估再治疗的长期疗效，并确定随着时间的推移停止治疗的比率和失败率。

5 结 论

在定期进行CIC的NDOI患者中，与安慰剂相比，使用BoNT-A 600U和800U进行逼尿肌内治疗对尿失禁发生次数减少、膀胱储存能力提高及多个尿动力学参数的改善具有临床统计学意义。与安慰剂相比，BoNT-A注射耐受性良好，UTI发生率无临床相关差异，疾病相关生活质量有改善。对口服抗胆碱能药物反应不足进行CIC的NDOI患者，逼尿肌内BoNT-A治疗可被认为是一种有效的治疗方法和替代选择。

点评：神经源性膀胱可导致逼尿肌过度活动，这些患者在膀胱充盈过程中，由于IDCs、低膀胱容量、逼尿肌顺应性差和逼尿肌-括约肌协同失调等，NDOI患者会发生由于高逼尿肌充盈压而导致的尿失禁，从而导致生活质量的下降和社会退缩。肉毒素A可以很好地缓解逼尿肌过度活动，减少尿失禁的发生，该研究所使用的BoNT-A剂量远高于我们临床中所使用的剂量，具有一定的探索性质。在研究方法上，两项研究中随机患者的数量有限，且缺失数据量相当高，因此不能排除这些因素对结果的影响。通过该研究也显示出BoNT-A的膀胱注射更适合于定期进行CIC的患者，对于未进行CIC的患者并不是一个良好的选择，确切的临床证据需要对接受BoNT-A治疗的患者进行更长时间的随访，以充分评估其长期安全性及有效性。