从瘀论治特发性肺纤维化研究进展

姜梦笔，赵梦雅，黄高，刘杨，陈蕾蕾

(贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002)

特发性肺纤维化(IPF)是以进行性、致命性为特征的炎症间质性肺疾病[1]。凝血异常是特发性肺纤维化(IPF)重要发病机制之一，在特发性肺纤维化急性加重期表现尤为明显，因炎症诱导肺泡内皮细胞损伤而大量分泌转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子，促使血管内皮细胞肿胀，换气功能发生障碍；在凝血级联反应中组织因子还会被激活并诱导纤维蛋白凝块的永久性形成，使病情发展加重[2-3]。治疗中控制凝血反应，可以有效预防IPF发生发展[4]。大量临床与实验研究表明中医从瘀论治IPF进展显著，故本文从中医血瘀证角度对IPF治疗进行整理论述。

1 中医病因病机

中医古籍中缺乏与IPF有关病名记载，杨淦[5]依据临床表现将早期、急性发作期IPF归为肺痹，晚期和缓解期归为肺痿。IPF病因多为外邪侵袭、七情内伤、房劳伤肾或久病失治，病位涉及肺、脾、肾等脏[6]。王佳豪[7]从肺主气、朝百脉等角度阐发肺为多气多血之脏，解释间质性肺疾病病机，气为血之帅，若肺气失常则血行不畅，易停而为瘀；又肺朝百脉主治节，朝百脉不及，主治节失司，也会造成瘀阻肺络，诱导间质性肺疾病的发生。故本病以正虚日久、邪气入里导致肺络瘀阻为基本病机[8-9]。HRCT影像学分析发现IPF以“气虚夹瘀”为主要中医证型，血瘀贯穿于病程的始末[10]。综上可知本病由肺感六淫之邪，或七情久伤，导致肺失治节，气血津液久亏，失却滋润濡养而发。肺位于上焦，乃水之上源，肺气虚而输布不及，雾露之溉凝为水湿之邪，日损正气，久聚成痰，阻碍气血运行，致使肺络不畅，瘀闭于中。肺气虚则助心行血无权，一是肺循环不能进行有效的物质交换，血液中营养含量降低；二是血行于肺，肺气虚不能推动血液运行，血运受阻，瘀塞肺络，使肺脏功能受损。

2 凝血异常治疗IPF进展

现代医学在临床中多采用重组人可溶性血栓调节蛋白(rhsTM)疗法进行治疗，加入rhsTM通过降低HMGB1表达控制凝血级联反应和抑制炎症反应而改善AE-IPF的症状和预后，使AE-IPF患者的生存率提高[11]。但有临床试验表明血栓调节素(ART-123)并没有提高AE-IPF患者的90日生存率，临床抗凝血治疗仍有不足[12]。可见现代医学从凝血异常对IPF进行治疗存在局限。

高含量纤维蛋白原(FIB)常引发红细胞聚集而促使血小板活化，加快血栓形成，因此FIB常用作血栓前状态、气道进行性炎症及肺组织损伤的检测指标[13]。临床试验表明用肺痿冲剂方治疗IPF，能降低纤维蛋白原含量，有效提升凝血功能，利于IPF预后[14]。益气活血固本方可改善IPF 患者的用力肺活量、FVC/占预计值的百分比及第1秒用力呼出容积等肺功能指标[15]。运用含药血清进行细胞实验表明该法可改变TGF-β1诱导的EMT过程[16]。动物实验表明中医活血化瘀疗法在调控TGF-β1/smads信号转导通路方面作用显著，可有效延缓疾病进程[17]。中医从瘀论治IPF在临床运用与基础研究中均有突出疗效。

3 从瘀论治IPF疗法

凝血异常在中医术语中用“瘀”来表达。“瘀”包含“血瘀”和“瘀血”两方面，血瘀是指由气虚、阴虚、阳虚、寒凝、气滞等因素引起血行迟缓、血流不畅的状态；瘀血是由血瘀日久导致血凝成块、滞于脏器而引起病变，二者在病理上常互为因果[18]。有研究人员[19]以“肺失治节、因虚致瘀”为IPF病机所在，指出肺失治气、治水、治血，气水血三者互相影响，终致瘀血阻滞肺络而发为本病，并提出养阴、补气、活血的治疗方法。黄煌教授论治肺纤维化以瘀为基本病机，可兼气虚、痰凝、阴虚、气滞之证，故治疗以活血化瘀为主，并配伍补气、祛痰、滋阴、理气之法[20]。郭思佳[21]等通过分析IPF不同分期中医证素的变化，发现气虚、血瘀在三期病性证素中均可见到，“气虚血瘀”见于疾病全程，因此治疗主张以益气活血化瘀为基本疗法，兼以祛痰、滋阴、补阳。综上所述，中医治疗IPF方法可归纳为益气化瘀法、养阴化瘀法、祛痰化瘀法。

3.1 益气活血法治疗IPF

气为血之帅，气的推动作用有助于血的运行；血能载气，血不仅滋养气，还是气的有形依附。《医林改错》载：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而为瘀。”气血关系紊乱会加重肺功能损伤，促进IPF发生发展[22]。IPF病机以气虚血瘀为主，应运用益气化瘀法进行治疗，既针对发病之因气虚治疗，又利于瘀血、痰浊等病理产物消散，减少有形实邪蓄积，延缓肺纤维化组织病变进程[23]。中医益气活血法治疗IPF效果显著，在以西药为对照组的临床研究中取得满意的疗效[24]。通过对 107 首治疗 IPF 的中药复方以数据挖掘形式进行聚类及关联分析，得出益气活血通络类中药是治疗IPF复方的主要成分[25]。

理论研究表明气化与自噬关系密切，肺气虚损影响自噬调节，导致生理功能障碍，对疾病表现为易感性[26-27]。IPF的主要生物过程表现为自噬，益气活血疗法可以补益肺气，改善自噬微环境，提升机体御邪能力[28-29]。

临床研究发现运用益气活血中药(桃仁，丹参，赤芍，乌药，延胡索，甘草，当归，川芎，红花，枳壳，香附，人参)或益气活血散(人参，丹参，川芎，三七)配合无创呼吸机[30]、二甲消癥汤[31]可有效补充肺气，使血液瘀滞疏通，促进气血运行，对于改善IPF患者呼吸功能，增强活动耐量，减少临床症状等效果显著。基于气血关系提出的益气活血法是中医针对主要病机治疗IPF的基本疗法，能有效改善气血关系，使气血调和，有助于IPF患者肺功能恢复。

基础研究证实TGF-β1是由上皮细胞和巨噬细胞等分泌产生，参与免疫调节、细胞外基质(ECM) 合成及损伤修复等过程[32]。TGF-β1以Smad蛋白为信号传导通路诱导上皮细胞间质转化(EMT)发生，从而加快IPF进程[33-34]。研究发现补气活血方如益气活血通络方[35]、补阳还五汤[36]、芪归方[37]均可通过TGF-β1/Smads信号通路影响TGF-β1、Smad2、Smad3和Smad7蛋白表达，进而干预特发性肺纤维化进程。

3.2 养阴化瘀法治疗IPF

津液可以生血，血也可化为津液，二者的关系被概括为津血同源。阴液具有滋养濡润的作用，阴虚则脉中津血亏虚，血行迟滞演变为瘀阻，促使肺脏阴虚发热而痿，研究认为阴虚证是IPF病情发展的转折点[38-39]。刘晓等[40]以伏气致病为论分析肺纤维化的病因病机，指明外邪痹肺、肺络瘀阻可见于疾病早期，后期则以气阴两虚、痰瘀互结为主要表现，提出活血化瘀、益气养阴的治疗方法。针对阴虚为主的特发性肺纤维化治疗，基于文献挖掘和临床探析的方法研究发现治疗以养阴药、补气药与活血化瘀药为主，养阴药在方剂内主要集中为臣药和使药[41]。

药物研究证实，中药丹参性微寒、味苦，功效以活血化瘀、清心除烦、凉血消痈为主，其粉雾剂能显著降低肺组织纤维化程度和Hyp含量，治疗作用与阳性对照组接近，说明其可有效抑制博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化表现[42]。丹参-川芎嗪组合用药可以通过调节TNF-α和TGF-β的表达，减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化[43]。以参麦注射液联合参芎葡萄糖注射液对40例IPF患者治疗，临床有效率高达90.0%[44]。

临床复方研究中，朱启勇教授自拟养阴活血方[45]、百合固金汤合益肺化纤方加减[46]用于治疗肺间质纤维化，对改善患者动脉血气、肺功能、症状积分等效果明显。廖钢等[47]以养阴益气类中药组方治疗肺纤维化，临床显示在改善患者的肺功能指标、6MWD、Sp O2等方面疗效显著。左振素治疗干燥综合征合并肺间质纤维化者，以清热滋阴润肺、活血化瘀通络为原则，方中用玄参、五味子、白芍、丹参、生地黄等滋阴养血生津，临床也表现出独特的优势[48]。

3.3 祛痰化瘀法治疗IPF

痰是由于多种因素导致脏腑气化功能失常, 在体内逐渐生成和蓄积的黏腻性、秽浊性和致病性的代谢产物，既阻滞气机、妨碍血运, 也易与食积、瘀血等病邪胶结, 形成多种病证[49]。李时珍《濒湖脉学》有“痰生百病食生灾”之说。祛痰法作为中医治疗疾病的重要治法，也被广泛应用于临床治疗。

痰浊与氧化应激联系密切，痰浊蓄积于肺部，促使具有氧化作用的自由基如活性氧(ROS)类物质大量产生，过量ROS可导致肺上皮细胞的DNA损伤和凋亡，并通过触发TGF-β1的激活和释放驱动IPF进程[50-51]。李莹莹[52]通过动物实验研究指出化痰类中药通过纠正氧化与抗氧化失衡的方式，实现对肺纤维化治疗。转录因子核因子红细胞2(Nrf2)是驱动抗氧化反应元件(ARE-)细胞保护蛋白表达的主要调节因子，Nrf2的激活在对抗ROS和抑制纤维化组织损伤方面具有关键作用，氧化应激的主要调节因子Nrf2的失调在很大程度上促进了肺纤维化[53-54]。刘晓明[55]实验研究发现部分化痰类中药能提升模型大鼠肺组织中Nrf2的含量, 从而表现出较强的细胞修复及机体解毒能力,证实化痰类中药是通过干预机体的氧化-抗氧化机制对肺纤维化起到干预作用。其他学者[56]指出化痰药还能从抑制纤维生成途径发挥其抗肺纤维化作用，化痰药不仅作用于抗纤维化和致纤维化之间的平衡关系，使促纤维化因子的释放减少，还可减轻肺血管内皮细胞损伤，抑制成纤维细胞形成并向肌成纤维细胞转化，使肺间质的胶原沉积减少，减缓气道重塑。

复方研究益气化痰通络法[57](中药制剂主要由黄芪、白术、半夏、川芎、丹参组成)抑制博莱霉素诱导的肺纤维化治疗作用，发现益气化痰通络法通过影响TGF-β1和MMP-2的下调，肺组织Cav-1表达的上调实现治疗作用。旋覆花汤化裁辨治痰瘀痹阻型特发性肺纤维化，检测发现对照组与治疗组的肺活量和一氧化碳弥散量存在统计差异，说明旋覆花汤化裁用于治疗痰瘀痹阻型特发性肺纤维化疗效突出[58]。

4 总结与展望

综上所述，中医学与现代医学均从凝血方面讨论IPF的病理机制，但中医学理论研究则表明“瘀”贯穿于间质性肺疾病发展的始终[59]。中医治疗瘀证的理论论述详备，针对IPF瘀为核心病机，以活血化瘀作为基础疗法，结合益气、养阴、化痰并用。还有温阳通络等方法[60]。表明中医治疗IPF方法多样。

依据中医辨证论治的特点，辨别属气虚致瘀者则益气活血化瘀，该法在理论探讨、实验研究与临床应用方面论述较为详细，可作为主要治疗思维进行拓广。证属阴虚致瘀者以滋阴养阴之法配合活血化瘀，基于实验与临床验证，养阴滋阴类单味药或复方疗效显著，但阴虚理论与现代医学理论联系不足，有待进一步深入研究以阐明机理。因痰凝瘀阻者运用化痰通络化瘀之法治之，痰凝与氧化和纤维化病理反应机制联系密切，化痰通络化瘀法可有效改变病理反应，缓解病情，是医治IPF重要疗法。

以现代医学治疗IPF结果为参照，证明中医疗法确有实效。古代名方研究多以基础实验为主解释防治机制。而自拟方以临床疗效为关注点，在症状缓解，功能改善等方面评价存在主观影响，还需进行基础实验阐明机理。故对于IPF从瘀论治仍需充分挖掘古籍文献相关理论，并与现代生理学、病理学和药理学研究进展联系。将中医气、血、阴阳等学说与生理学相联系，完善理论研究；以病理学研究为证据，详细阐发IPF凝血异常发病机制；并深入进行药理研究，分析复方药物调控机理。从而对益气、祛痰和养阴疗法进行补充，使中、西医的结合在“理、法、方、药”达到新层次的统一，不仅为中医从瘀论治IPF提供新方法，也为临床高效制方，防治疾病指明方向，同时便于将中医治瘀方法进行临床推广。