中药有效成分通过调节肠道菌群及代谢物组成影响相关疾病治疗作用概述

刘俊希，王舒，魏祯，梁军，夏永刚

(黑龙江中医药大学 教育部北药基础与应用研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150040)

肠道菌群是生活在胃肠道内的一群规模庞大、种类繁多的大型微生物群落。它们是寄生在胃肠道(GI)表面的肠道微生物菌群，能够维持肠道内稳态、参与宿主的代谢和各种关键生理活动，影响着人类的健康和疾病。其类群包含细菌、真核生物、病毒，甚至是古生菌，其丰度可达100万亿之多[1]。据报道，人体肠道菌群有50多个菌门，主要包括：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、放线菌门和疣微菌门等[2]。由于它们的高丰度和重要作用，肠道菌群被称为我们的第二基因组。同时，人体和肠道菌群共同产生一系列代谢物能够在人体细胞和肠道菌群之间传递信息，从而辅助食品和药物实现对人体有益或有害影响。肠道微生物菌群的组成受到遗传和环境因素的双重影响[3]，其中后者比前者更重要。研究发现肠道微生物菌群的调节能量收集功能与脂肪代谢、糖尿病、肠道炎症、心脑功能、免疫功能和肿瘤发生等疾病过程均呈现很强的相关性。近年来，大量的研究指出肠道微生物群的失调会增加有害代谢产物的数量，是许多疾病的病因，并且发现大多数丰度上调的肠道菌群都是革兰氏阴性菌[4]。临床上建议直接对肠道菌群进行操作，如通过粪便菌群移植来治疗肠道菌群紊乱引起的疾病，然而，人体的肠道菌群是高度个性化的，对于采用粪菌移植(FMT)治疗的患者很难制定准确的个性化医疗策略[5]。此外，肠道微生物可以通过合成和释放一系列酶来代谢药物。这些酶的代谢能力是如此之强，以至于肠道菌群被认为是一个代谢潜能超过肝脏的器官。

大量研究报告指出，中药对肠道菌群的组成和代谢具有重大影响。肠道微生物可以释放信号物质，促进宿主消化、免疫、代谢和神经生物学功能的发展和维持，因此，有望将这些信号物质转化为药物[6]。目前，肠道微生物已成为探索中药治疗疾病机制和方法的新前沿。肠道微生物可以代谢肠道内容物，在胃肠道中产生多种代谢产物，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、维生素、次级胆盐等。肠道菌群通过与宿主的相互影响最终作用于目标器官，从而调节宿主的稳态和疾病的发生。鉴于肠道菌群在中药治疗作用中的关键作用，引起了更多的中医药领域的研究者开始关注肠道菌群，为探寻中医药作用机制提供了多元化的信息。中药的一些未知的机制可能在治疗过程中发挥重要作用。人类共生菌群的作用有可能解释这些过程背后的过程，并帮助我们深入了解中药的作用机制。因此，研究中药与肠道菌群的相互作用可能是阐明中药生物活性机制的有效策略。

1 中药有效成分对肠道菌群及其代谢物的影响

1.1 中药对肠道菌群的直接作用研究

肠道菌群是建立在人体与外界环境之间的桥梁，维持着宿主免疫系统与代谢系统之间复杂的相互作用，介导各种药物，特别是直接影响中药的治疗效果。肠道微生物可以通过将中药成分代谢成分子来影响生物利用度和功效增加或减少，从而改变中药活性成分的循环强度。同时，中药可能会改变肠道菌群的组成，从而改善身体的整体功能，通过增强有益细菌或抑制有害细菌来间接改善疾病。

中药来源于自然界，可能来自真菌、矿物质和动物，但大多数中药均是来自天然植物。许多天然植物的天然化合物表现出较低的生物利用度[7]。例如，在中药中普遍存在的一类化合物多酚的生物利用度通常小于10%[8]。人参主要活性成分的生物利用度与人参皂苷的生物利用度相似，三七的生物利用度可低至0.1%。中药口服给药后，由于生物利用度低，很难从西药的角度来解释这些药物的药效，但这些化合物可以很容易地通过小肠到达结肠。微生物学研究表明这些未被吸收的化合物将不可避免地与肠道菌群接触，直接发生相互作用，因此增加了肠道菌群的多样性，丰富了潜在有益菌群，抑制了潜在有害菌群，最终实现调节肠道内稳态，恢复其微生物群组成，改善肠道菌群功能障碍及相关的病理条件[9]。肠道菌群用于中医疗效的观察越来越被视为新的研究热点。中医药对肠道菌群在疾病状态中的调节作用，可以引起肠道代谢酶的变化，从而影响中药成分在体内的代谢特性和药理活性[10]。肠道微生物特异性酶是了解中医个体化精准用药的重要因素。肠道微生物群的整体影响是由单个细菌完成的。不同的细菌对宿主的健康有不同的影响。例如，乳酸菌和双歧杆菌等益生菌成员在维持宿主代谢、缓解炎症和防止病原体入侵等方面都很有效；SCFAs产生菌有助于许多药物的抗糖尿病、抗炎和抗癌作用；而杆菌属,丁酸菌属,拟杆菌属含有多种可能导致炎症、肠道结肠炎和代谢性疾病的条件致病菌[11]。肠道菌群失调表现为优势菌属的改变，包括梭菌属和肠球菌科，以及健康个体中作为微生物群重要组成部分的关键菌属的丢失，如普雷沃氏菌科和瘤胃球菌科，研究表明它们会产生短链脂肪酸。同样中药化合物也可以被肠道微生物群转化(I型代谢物)或代谢为新骨干的其他类型代谢物(Ⅲ型代谢物)。转化中药化合物的反应包括苷水解酶、氧化、还原、异构化、酯水解、重排、酯化、分子内环化和缩合[12]。与前体相比，这些转化代谢产物可能表现出不同的生物活性和生物利用度。例如，肠道微生物可以将甘草酸水解为18b-甘草酸，这种化合物比甘草酸更容易被吸收[13]。

1.2 中药对肠道菌群代谢物的间接作用研究

肠道微生物已成为评价人体肠道稳态和疾病发展的重要途径，它可以代谢各种食物和药物分子并产生一系列代谢物(如短链脂肪酸、吲哚衍生物、多胺等)，直接调节肠道内稳态和疾病进展，例如有研究已发现代谢物在维持宿主止血和疾病恢复均有一定的作用[14]。中药作为短链脂肪酸生产的重要资源提供者，能够间接调节肠道菌群稳态，这可能是中药治疗疾病的众多潜在因素之一[15]。

短链脂肪酸作为一种饱和脂肪酸是中药在体内合成的初始代谢产物，主链为1～6个碳，是潜在有益细菌发酵多糖或寡糖的主要最终产物[16]，因此受到了中药研究领域的广泛关注。短链脂肪酸是膳食纤维和其他不可消化碳水化合物在结肠发酵过程中产生的主要肠道微生物代谢产物，其中乙酸、丙酸和丁酸的含量最为丰富，而甲酸、戊酸、己酸等构成剩余的SCFAs。丙酮酸通过乙酰辅酶A可由多种肠道细菌产生乙酸，如嗜黏蛋白-艾克曼菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、普雷沃菌属和瘤胃球菌属，此外，布劳特氏菌属也可通过厌氧乙酰辅酶A途径合成乙酸[17]。丙酸主要由拟杆菌门和一些属于厚壁菌纲的厚壁菌门通过琥珀酸途径形成，如考拉杆菌属、小杆菌属和殊异韦荣球菌[18]。丁酸由几种厚壁菌门通过丁酰辅酶A脱氢酶：乙酸CoA-转移酶路径或磷酸转乙酰酶/丁酸激酶途径合成，主要有普拉氏菌、罗氏菌属和霍氏真杆菌[19]。大肠中SCFAs的摩尔比和含量受多种因素的影响，包括但不限于肠道菌群的菌株和数量、底物来源、宿主基因型和肠道转运时间。对于中药来说也含有许多碳水化合物，可以用来生产SCFAs。它们包含两种独特的化合物，可以代谢成SCFAs，一种是含有糖基的糖苷，可以被肠道微生物代谢，另一种是碳水化合物，如果胶、树脂和纤维。大多数中药都是由天然植物的全部提取物制成的，植物中普遍存在碳水化合物和糖苷，除了少数只含有一种或几种特定化合物的中药外，大多数口服中药含有碳水化合物和糖苷，因此中药可以自然地作为肠道微生物产生SCFAs的资源提供者。短链脂肪酸主要是在大肠中由肠道微生物菌群发酵的植物源碳水化合物产生的，这些碳水化合物在小肠中没有被消化和吸收，其中含有支链氨基酸的膳食蛋白质和多肽可以代谢为短链脂肪酸，但它们通常代谢为2-甲基丁酸、异丁酸和异戊酸等支链脂肪酸。人体不能产生催化碳水化合物发酵的酶，而肠道微生物可以分泌一系列酶，如丙酸-辅酶A转移酶和丙醛脱水酶，将碳水化合物代谢为SCFAs[20]。

2 中药有效成分及复方对肠道菌群及其代谢物的调节作用

2.1 中药多糖的调节肠道菌群功能

化学成分是各种中药发挥药理作用并与肠道菌群相互作用的重要基础。各中药对肠道菌群的调节作用与其活性成分密切相关。中药含有多种类型化合物，口服后不可避免地会与肠道菌群接触后相互作用。研究证明中药可以调节肠道菌群组成及代谢，从而达到治疗效果。肠道不再仅仅被视为一个消化器官，它也被视为一个代谢和免疫调节器官。纤维、多酚和多糖的主要成分在中药和功能性食品中都有大量的存在。此外，它们的多成分、多靶点、多途径作用是众所周知的，能够满足肠道-器官相互作用的复杂系统。其中多糖不仅能够代谢产生高水平的SCFAs，在临床应用还可调控代谢综合征及免疫功能实现良好的治疗效果。例如，猴头菌菌丝多糖通过提高SCFAs水平,调节肠道菌群组成,抑制GPR41和GPR43的表达来改善UC大鼠[21]。灵芝多糖的研究发现其生物活性效应中的关键作用，可能是通过调节肠道菌群来实现的，并且提高了大鼠肠道SCFAs和分泌免疫球蛋白a的浓度[22]。玉竹多糖通过提高相关细菌丰度促进SCFAs的产生，使高脂饲料喂养的大鼠肠道菌群紊乱模型的组成恢复到正常水平，直接改善相关的肥胖参数[23]。冬虫夏草多糖能够调节肠道微生物丰度，显著提升丁酸含量，不仅通过改善组蛋白H3乙酰化水平介导调节T(Treg)细胞特异性Foxp3，还可显著降低因环磷酰胺诱导下激增的小鼠IL-17和IL-21水平[22]。XIE等[24]使用含灵芝多糖的特制饲料对DSS诱导的UC大鼠进行治疗，发现摄入灵芝多糖对肠道菌群有明显调节作用，可增加SCFAs的产生菌，减少大肠杆菌并调节炎症相关基因。张春江等[25]使用0.5 g/mL生药量的党参多糖对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的急性UC小鼠进行干预21d，结果党参多糖明显改善了模型小鼠结肠组织的结构损伤，发挥了抗炎效果，并且可以作为潜在益生元，促进双歧杆菌属、乳杆菌属等常见益生菌的增殖作用，同时，发现党参多糖处理组中普氏菌属、粪杆菌属、罕见小球菌属等7种菌属的变化与改善SCFAs的产生相关，SCFAs的富集作用能直接反应肠黏膜屏障的通透性这一特性，因此菌群的变化与疾病的病程及活跃度密切相关，表明党参多糖具有改善肠道微生态从而调节肠道异常病理状态的能力。

2.2 中药多酚的调节肠道菌群功能

CHOI等[26]也报道了白皮杉醇通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的转录激活因子3和磷酸化抑制NF-kB通路，对于葡聚糖硫酸钠(DSS)造成的小鼠结肠炎模型具有改善作用。同样，白藜芦醇及其衍生物通过改善肠屏障受损、肠道微生物失衡和多种炎症信号通路(如NF-kB)来减轻炎症性肠病(IBD)的作用，抑制活性UC患者炎症因子的表达和NF-kB的激活。白藜芦醇可以被代谢成微生物代谢物，在肠道微生物群的作用下，能够找到比白藜芦醇有更高生物活性的代谢产物。采用相关的细胞和动物实验已证明白藜芦醇及其衍生物可以增加肠道微生物的多样性，控制细菌的转移，促进有益菌如梭状芽孢杆和双歧杆菌的增长。粪菌移植(FMT)作为一种改善肠道微生物失衡紊乱的方法，存在很大的不确定性，而且很难确定风险的来源[27]。相比之下，白藜芦醇作为一种中草药成分，其来源相对广泛，毒副作用较FMT小，可以为有益的共生(或移植)微生物(如乳酸菌、双歧杆菌)提供最好的原料，这在短期内会对肠道菌群组成产生重大影响。这一介导肠道菌群的变化为中药的部分治疗作用提供了依据。

2.3 中药生物碱的调节肠道菌群功能

氧化苦参碱(OMT)是从中草药苦参的根茎中提取的天然活性物质-喹喔啉生物碱,具有多种药理作用[28]。研究结果表明氧化苦参碱可增加DSS诱导的UC小鼠模型中拟杆菌门的相对丰度[28]，减少厚壁菌门、梭菌属、粪芽孢菌属、嗜盐杆菌、副拟杆菌、帕拉普氏菌属、瘤胃球菌属及葡萄球菌属的相对丰度。同样相似的小檗碱(BBR)是从黄连和黄檗中分离出来的一种生物碱，具有多种生物学功能，目前用于治疗腹泻、胃肠炎、糖尿病、高脂血症、心血管疾病和溃疡性结肠炎[29]。CUI等[29]研究发现BBR处理可以改善葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的UC小鼠模型中的Treg/Th17平衡。BBR还下调了肠道菌群的多样性，并干扰了脱硫弧菌属，真杆菌属和拟杆菌属的相对丰度。研究结果还表明，经BBR处理的小鼠的粪便移植可以缓解UC并调节Treg/Th17平衡。

2.4 中药复方的调节肠道菌群功能

葛根芩连汤(GQD)是由黄连、黄芩、葛根、知母、人参、赤芍、姜7味中药组成的中药方剂。研究已经证明GQD可以有效地用于预防和治疗糖尿病，可能是通过诱导肠道微生物群的改变及促进有益的菌群的增殖，例如粪杆菌属、双歧杆菌属和芽殖杆菌属等[30]。大黄牡丹汤主要由大黄、牡丹皮、桃仁、芒硝、冬瓜仁组成，具有泻热逐瘀，散结消痈之功。LUO等[31]研究发现大黄牡丹汤可增加DSS诱导的UC小鼠肠道厚壁菌门及放线菌门的相对丰度，而减少变形菌门及拟杆菌门的相对丰度。此外，大黄牡丹汤还可增加SCFAs的含量及Treg/Th17的比例。张燕等[32]采用盐酸林可霉素制备肠道菌群失调及黏膜损伤的小鼠模型，发现通过加味四君子汤干预治疗后，明显改善了小鼠的肠道菌群紊乱状况，上调了乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌的丰度，下调了粪球菌、类杆菌丰度，同时肠道的通透性、细菌易位以及肠黏膜的屏障功能均得到了改善。

3 中药通过肠道菌群调节各种疾病

随着研究技术的飞速发展，基因组测序技术(16S rRNA和宏基因组学)、生物信息学和培养基因组学的逐渐成熟，使得肠道微生物群作为一个“被遗忘的器官”及其在宿主健康和疾病中的关键作用机制有了突破性发现。在人类肠道微生物群中拥有影响人类生理病理的功能基因和代谢产物。肠道菌群通过宿主-菌群代谢、信号转导和免疫-炎症轴作用于肠道、心、肝、肺、脑等。鉴于临床已经证明肠道微生物群的破坏与帕金森病、过敏、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病和肥胖的发病率密切相关。目前，控制肠道菌群的治疗方法越来越受到重视。通过不同的药物来恢复肠道微生物群落，对于具有同样发生肠道失调的不同疾病会有较满意的治疗效果，肠道菌群的变化与临床治疗的这种密切相关性暗示了其有望成为中药药理作用的潜在指标。

3.1 心脑血管疾病

近年来，越来越多的研究人员开始关注肠道菌群和心血管病的相互作用。中药的主要成分如纤维和多糖可以发酵转化为短链脂肪酸，这已被证明对治疗心血管代谢疾病(cardiometabolic diseases，CMDs)有益。可以预见肠道菌群与心血管疾病CVD(包括血栓形成、动脉硬化、心肌梗死、脑卒中)密切相关[33]。此外，肠道微环境的异常被发现会扩大情绪障碍，因此，提出了肠脑轴；大多数处方和草药已被证明通过增加SCFA产生菌的丰度来改善能量代谢和胰岛素抵抗，同时诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌来调节肠-脑轴[34]。在重度抑郁症中，慢性或急性应激会扰乱肠道菌群和肠道上皮结构的丰度和分布。应激刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)，诱导促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin-releasing factor,CRF)分泌，增强肠道上皮屏障的通透性，提高病原体进入循环的可能性。此外，CRF导致肠道菌群组成异常，从而诱导脂多糖(LPS)等病原体的产生。LPS会加重肠道炎症，促炎细胞因子会过度表达。随着肠道屏障的中断，LPS和促炎细胞因子更容易进入血液并穿过血脑屏障，导致中枢神经元炎症加剧。随后，促炎细胞因子刺激HPA轴，导致海马神经元萎缩。外周系统的障碍也可能导致中枢神经系统功能障碍。逍遥散能够降低了慢性不可预见性动物应激模型(CUMS)诱导的抑郁样大鼠粪便中普雷沃菌科、脱硫弧菌属的丰度，增加了瘤胃球菌科的丰度。根据这些细菌的功能，估计逍遥散可能通过降低肠道通透性、肠道炎症和炎症因子的释放来改善大鼠的抑郁样行为[35]。

3.2 呼吸系统疾病

中药通过对肠道菌群的作用可以直接影响呼吸系统疾病的病程[36]，研究者在对慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗过程中发现患者常伴有不同程度的阳明腑实证，热邪与肠中糟粕相结合，为肠内潜在的致病菌创造了有利的繁殖环境，大量生成的致病菌破坏了肠道内菌群的平衡状态，同时产生大量肠源性内毒素及炎症递质进入血液循环系统，侵入肺部出现不同程度的炎症反应损害肺组织[37]。通过该致病途径，在治疗上需使用泻下药并配合清热解毒药攻下肠中积滞的糟粕、并降解肠内毒素抑制炎症反应的发生，解除肠道麻痹，逐渐恢复肠道功能及肠道菌群稳态，抑制有害细菌的再度增殖，从病源方面阻止对肺组织的损害。洪秀芳等[38]采用玉屏风散治疗COPD缓解期患者，发现玉屏风散能够明显改善患者的临床症状和免疫功能，有效干预病程发展，提高患者的生活质量。因此,玉屏风散能够补肺健脾，益气固表，扶正祛邪的作用机理可能在于通过提高患者机体的免疫力和修复力，改善COPD缓解期患者的呼吸系统通气功能。

3.3 胃肠道疾病

中药可以调节胃肠道的免疫系统，最终导致肠道菌群组成的变化。胃肠道免疫系统可以合成并释放一系列具有调节肠道菌群组成能力的物质。龚梦鹃等[39]研究了藿香正气口服液给予湿困脾胃证大鼠后对肠道菌群的影响，通过16S rRNA高通量测序技术鉴定出了17种与湿困脾胃证相关的菌属，证明了藿香正气口服液对其中的5种菌属产生有效的调节作用，阐释了藿香正气口服液可以通过促进有益菌和抑制致病菌的生长来治疗湿困脾胃证。TRIANTAFILLIDIS等[40]针对绿茶、三七等55种中药对肠炎的药效作用进行总结，得出中药改善肠炎的关键机制同样是通过调节肠道菌群组成。GUO等[41]对红参和薏苡仁的研究表明，红参促进了有益菌乳杆菌的生长，抑制了大肠杆菌的生长，改善肠道菌群结构；薏苡仁可显著增加肠道中乳杆菌和大肠杆菌的量，缓解溃疡性结肠炎。

3.4 代谢性疾病

许多科学研究证实糖尿病与肠道微生物密切相关。研究人员发现，在糖尿病患者肠道菌群中，厚壁菌门相对丰度显著增加，拟杆菌门相对丰度降低[42]。肠道菌群作为影响宿主健康的重要因素，健康人和糖尿病患者的肠道菌群组成和功能特征存在显著差异，在糖尿病(DM)的发生发展中起着重要作用，其机制可能与内毒素过多、短链脂肪酸改变、胆汁酸代谢紊乱有关。黄芩(SB)通过增加细菌来源的胆汁盐水解酶(BSH)的产生来调节胆汁酸(BAs)的代谢[43]。中医药治疗糖尿病的历史悠久，但其作用机制尚不清楚。近年来的研究表明，中药可以通过重塑肠道菌群来改善糖代谢，这为进一步研究降糖机制开辟了新的途径。多项研究表明，肠道微生物群参与胰岛素信号、葡萄糖稳态和低级别炎症[44]。治疗糖尿病的中药与调节肠道菌群密切相关，优化后的肠道菌群主要通过发挥抗炎、抗氧化作用，保护肠道屏障，抑制脂肪毒性来改善宿主的葡萄糖代谢。部分肠道菌群转化的中药化合物也可能参与肝脏代谢。细胞色素P450酶在肝脏中高度表达，部分肠道菌群转化的中药化合物可调节细胞色素P450酶的活性。例如，天然人参皂苷不能干扰人细胞色素P450酶的活性，但肠道微生物可以将人参皂苷代谢成代谢产物，从而抑制人细胞色素P450酶的活性[45]。因此，其他化合物的PK-PD也会受到影响。

4 结论与展望

综上可知，中药具有调节肠道菌群代谢的能力，肠道菌群亦可将中药化合物代谢成不同活性的产物。可见，通过研究食物代谢物、宿主代谢物和中药来源的代谢物，从中可以发现新药。中药干预治疗后，肠道菌群的恢复与治疗效果呈现相关性，借助肠道菌群组成变化分析也可以用来评价中药的作用机制。因此，除了通过常规的方法进行疾病相关靶点筛选外，深入了解肠道菌群和中药之间的相互作用能够给中药活性物质的发现带来革命性的变化，在未来中药开发过程中值得高度重视。研究的关键目标在于控制特定的菌种和靶向确定的微生物途径来科学阐释中药药效机制，促进微生物导向的中医药药物发现。在本综述中，我们系统地总结了中药通过调节肠道菌群及其代谢物质组成的研究进展，为探寻从微生物角度阐释中药复杂的药效作用机制提供更充分的理论依据。