FNDC5/Irisin、Metrnl与老年肌少症的研究进展

赵亚男 习玲

1 简介

“健康老龄化”是为解决人口老龄化带来的经济负担、生理和社会后果以及生活质量下降的问题而提出的[1]。据统计，世界上老年人口的比例到2050年将达到20%左右[2]，随着我国老年人口数量的增加，疾病风险群体数量越来越大，肌少症就是目前最常见的老年综合征之一。“肌少症”是一个不断发展的医学概念，已逐渐引起医学界的关注[3]。其特点是进行性和广泛性的肌肉质量下降和肌力减退[4]，发病率越来越高，同时也存在一些健康风险，如跌倒、功能衰退、住院、生活质量差和死亡。近年来老年人肥胖率增高，年龄相关的肌肉质量和力量的下降伴发脂肪组织的蓄积，导致了少肌性肥胖[5]，也是肌少症的一种类型。前人研究表明，肌肉因子在肌肉的合成和分解代谢反应中起重要的调节作用[6]。随着年龄的增长，骨骼肌与脂肪组织分泌的细胞因子的变化可能会导致肌少症的发生。

肌肉因子是指由骨骼肌细胞在肌肉收缩时合成、分泌的细胞因子和活性多肽，它不仅可以作用于骨骼肌本身，还可通过血液循环到达外周，调节机体的代谢。虽然肌肉因子的表达和分泌大多是由肌肉收缩诱导，但在骨骼肌未收缩时产生的肌肉因子即可促进肌细胞的增殖、分化和再生。骨骼肌作为一个内分泌器官，在有氧运动和阻力运动的刺激下，可以合成和分泌多种肌肉因子，这些肌肉因子在不同的器官中发挥不同的作用[7]。本文就鸢尾素(Irisin)、神经胶质细胞分化调节因子样因子(Metrnl)两种肌肉因子参与肌少症发生可能的机制及研究进展作一综述。

2 Ⅲ型纤维蛋白域5(FNDC5)/Irisin与肌少症

2.1 Irisin的发现和作用 Irisin是2012年在《Nature》上提出的一种新的肌肉因子，近年来引起了人们的广泛关注。Irisin是FNDC5经蛋白水解酶水解后的水溶性多肽片段[8]。

Irisin参与体内物质代谢，维持血糖平稳，通过增加细胞线粒体密度和解偶联蛋白-1(UCP1)的表达，驱动白色脂肪组织向褐色脂肪组织转化，并刺激产热，增加能量消耗[7]。另一方面，Irisin可以穿过血脑屏障，启动海马体中的神经保护基因程序，增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。在缺血性疾病和神经退行性疾病中，如AD等，运动和FNDC5/Irisin对神经损伤具有多种保护作用。还有研究表明，Irisin具有对抗焦虑和抑郁的作用[7]。

2.2 FNDC5/Irisin的生化结构和组织表达 FNDC5是Irisin的前体，FNDC5是2002年Ferrer-Martinez[7]发现的一种Ⅰ型跨膜蛋白，在啮齿动物和人类中分别含有209个氨基酸和212个氨基酸。Schumacher等[9]的分析表明，FNDC5由N端信号序列、Ⅲ型纤连蛋白结构域、未知结构域、疏水跨膜区和细胞质C端组成，其中N端信号肽是FNDC5成熟和分裂所需的内质网转运信号[10]。

Ferrer-Martine等[7]的早期研究表明，在人类和小鼠中，FNDC5/FNDC5基因在骨骼肌、心脏和大脑的几个区域中均呈高表达。FNDC5/FNDC5基因的基础表达在不同类型的肌纤维中不同，与快肌纤维相比，FNDC5在慢肌纤维中的表达更高，并且在3周的有氧运动后，FNDC5/Irisin在两种纤维中的表达都增加[11]。TIANO等[12]的研究进一步表明，FNDC5的表达的确受运动类型和持续时间的影响。Varela-Rodriguez等[13]的研究表明，中枢神经系统、胎盘等组织均表达FNDC5。然而，Irisin仅在少数组织中分泌，也就是说，大多数Irisin是在运动过程中从骨骼肌分泌到外周血的，而另一个重要来源是皮下和内脏脂肪组织[11]。因此，Irisin不仅作为肌肉因子从骨骼肌中分泌，也有可能作为脂肪因子释放到外周血中。

2.3 Irisin介导的抗阻运动诱导骨骼肌肥大的信号通路 Irisin通过自分泌方式作用于骨骼肌纤维，它通过激活蛋白激酶B(PKB/Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路促进骨骼肌纤维中蛋白质的合成和抑制蛋白质分解来诱导骨骼肌肥大。有研究发现，阻力运动也可通过激活小鼠和人类的mTOR信号通路诱导肌肉肥大[14]。因此，抗阻运动通过激活mTOR信号通路诱导肌肉肥大，可能是由Irisin介导的，但还需要进一步研究。这些研究均表明Irisin及FNDC5对肌肉的发育和再生具有重要作用[7]。

2.4 血清Irisin介导的糖尿病与肌少症的关系 Zhang 等[15]在分离的小鼠胰岛细胞中发现，Irisin会随着血糖的升高而刺激胰岛素的分泌。此外，重组Irisin可诱导人体脂肪细胞分泌乳酸，并刺激骨骼肌摄取葡萄糖[16]。Irisin促进了葡萄糖转运蛋白-4 (GLUT4)和己糖激酶(HK)的表达，继而调节血糖的平衡[17]。CHOI等[18]在一项动物实验中发现，Irisin会增加能量的消耗，喂食高脂肪饮食的小鼠糖耐量显著改善，空腹胰岛素水平降低。总的来说，这些研究表明血清Irisin水平降低可能与胰岛素抵抗和T2DM有关。而肌少症与代谢综合征的关系已经得到证实，因此，血清Irisin水平可以辅助诊断和治疗肌少症。

2.5 以FNDC5/Irisin表达为基础的肌少症的治疗 由于Irisin主要是由骨骼肌细胞分泌的，且血清Irisin水平与肌肉质量和力量呈正相关[19]，因此可以推测，肌肉减少会导致Irisin的减少，进而恶性循环，抑制肌肉的增生和肥大，加重肌少症的发生。对于肌少症的治疗，目前还没有明确的药物治疗方案，有研究发现，维甲酸治疗可增加分化的C2C12肌细胞中FNDC5的表达[20]。至今，可以被证明的是FNDC5/Irisin受体存在于骨骼肌和脂肪组织中[21]。因此可以设计出许多可能的药理学干预措施。此外，了解FNDC5/Irisin在运动中所发挥的作用，可以将有氧运动和抗阻运动作为治疗肌少症的一种非药物治疗方式。

3 Metrnl与肌少症

3.1 Metrnl的发现 Metrnl又称流星样蛋白、Meteorin样因子、亚抑素或IL-41，这种蛋白质的最初名称是“流星”，生动地描述了它将神经胶质细胞转化成像流星一样有细长尾巴的细胞的过程[22]。Metrnl是一种新发现的由骨骼肌和脂肪组织分泌的肌肉因子[23]，是用全反氏维甲酸孵育的小鼠胚胎细胞中发现的一个神经生长因子[24-25]

3.2 Metrnl在细胞、组织中的表达 Metrnl在各种细胞类型中表达，包括肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和基质细胞等[26]。有研究发现，脂肪细胞和基质细胞是表达Metrnl的主要细胞类型[24，27]。人类基因表达综合数据库数据分析显示，Metrnl在活化的单核细胞中表达最高[28]。因此，关于Metrnl在哪种细胞中表达最高还存在争议，但可以证明的是Metrnl在各种细胞类型中都有表达。研究表明，Metrnl在成年小鼠组织中也广泛表达，大脑并非其最高表达组织。通过聚合酶链反应检测，在各种组织中均检测到Metrnl表达，包括肌肉、心脏、肝脏、脾脏、胸腺、前脑、中脑、后脑、网膜脂肪组织、皮下脂肪组织、血管周围脂肪组织和肩胛间脂肪组织等，其中在啮齿动物和人类的皮下白色脂肪组织中的表达水平最高[26]。研究表明，Metrnl的表达受炎症、慢性高脂饮食、运动、冷暴露等因素的影响[27]。

3.3 Metrnl的功能 Metrnl作为一种新发现的分泌蛋白，具有4种功能。第一，在肌纤维中的特异性表达对于肌肉再生不可或缺[29]；第二，作为一种神经营养因子，在体外促进神经突起生长和神经母细胞迁移，并在体内支持螺旋神经节神经元的存活[30]；第三，通过调节免疫-脂肪相互作用来促进白色脂肪褐变、增加白色脂肪组织产热，从而参与冷适应[29]；第四，在白色脂肪组织中发挥重要作用，改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和调节炎症反应[24]。

3.4 Metrnl调节肌细胞信号通路 一些研究已经探索了肌细胞内Metrnl作用的信号通路，在肌组织的巨噬细胞内，通过信号转导与转录激活因子3(Stat3)依赖的通路将Metrnl信号直接传递给巨噬细胞，促进了抗炎功能和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)、IL-6、IL-10的分泌，间接激活肌肉卫星细胞，从而促进肌肉生成[29]。此外，也有研究表明在肌细胞中的其他信号转导通路，Metrnl蛋白通过增加细胞内钙离子水平激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)，上调过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ促进AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，并以AMPK介导的方式进一步促进TBC1D1、HDAC5和p38 MAPK的磷酸化，促进GLUT4的表达和易位，减轻炎症[31]。

3.5 骨骼肌Metrnl表达减少可引起由免疫细胞介导的炎症反应 Baht等[29]研究了用氯化钡诱导Metrnl KO小鼠(完全性Metrnl基因敲除小鼠)胫骨前肌损伤后第1天和第4天，巨噬细胞中抗炎基因Arg1和Chil3l3的表达均逐渐减少，而促炎基因的表达没有变化；甲状旁腺中促炎标志物TNF-α、IL-1β、IL-6和基因Nos2的表达增加了约两倍；损伤肌肉中的CD45+细胞总数分别减少36%、32%。因此，Metrnl的丢失还可能导致受损肌肉中免疫细胞减少和抗炎表型的改变，这可能与免疫细胞浸润减少和无法向抗炎表型转变有关，Metrnl可能是通过促进巨噬细胞抗炎表型的表达来调节组织免疫环境的。表明Metrnl是通过巨噬细胞聚集和抗炎表型转换来发挥骨骼肌修复作用的。

3.6 Metrnl在肌纤维中的特异性表达对于肌肉再生是不可或缺的 Baht等[29]研究发现，诱导损伤Metrnl KO小鼠在损伤后第4天和第7天，CD45+免疫细胞逐渐减少，肌纤维的横截面积减小，且损伤后第1天和第4天，小鼠肌肉Metrnl表达均减少。此外，他们还通过骨髓移植证实了外周巨噬细胞中Metrnl的表达及其促进肌肉修复的作用，即将野生型小鼠的骨髓移植到损伤小鼠中，损伤后的肌细胞受体诱导了Metrnl基因的强有力表达，而当Metrnl KO小鼠骨髓移植到野生型受体时，小鼠损伤后Metrnl表达显著降低。这些研究结果均表明，巨噬细胞对局部损伤的反应主要是促进Metrnl的分泌，且巨噬细胞介导的Metrnl表达对肌肉再生至关重要。

Metrnl的分泌主要来自巨噬细胞对局部损伤的反应。Metrnl还通过Stat3通路直接作用于巨噬细胞。这促进了抗炎功能和诱导IGF-1，其激活肌肉祖细胞以促进肌生成。靶向阻断IGF-1、Stat3信号转导通路和PPARδ途径为未来研究肌肉损伤后修复、衰老及肌少症等其他炎性腺病的治疗提供了思路。

4 总结与展望

FNDC5/Irisin、Metrnl这两种新的肌肉因子由不同信号通路介导的肌肉组织分解代谢机制在肌肉的衰老与修复中具有重要作用。虽然FNDC5/Irisin、Metrnl调节细胞信号通路，但直接与FNDC5/Irisin、Metrnl相互作用的受体或蛋白质及其生理机制仍然不清楚。未来我们还需要专门研究这些肌因子血清分布和受体的表达，以进一步阐明它们在肌少症进展中的作用。因此，FNDC5/Irisin、Metrnl未来可能成为肌少症新的治疗靶点。