老年病人睡眠障碍对围术期神经认知紊乱影响的研究进展

丁夏皓 陈紫璇 陈大鹏 古丽波斯坦·阿布都肉苏力 桂波

我国最新人口普查显示，65岁及以上人口数量高达1.91亿，约占总人口的13.5%，老龄化现象愈加严重[1]。接受手术治疗的老年病人常合并多种慢性疾病，成为围术期并发症高发人群。围术期神经认知紊乱(perioperative neurocognitive disorders, PND)是老年病人手术不良预后的影响因素，降低病人生活质量，增加术后死亡率，给社会带来沉重负担[2]，已成为临床医生防治重点。睡眠与认知功能存在潜在联系，而且睡眠障碍(sleep disorders, SD)常与认知紊乱共病，在老年人群中尤为突出[3]。近年来多项研究提示，SD与PND密切相关。本文将着眼于老年病人，从SD与PND的概述、SD影响PND可能机制以及SD与PND相关性3个方面进行综述，为临床防治PND提供参考。

1 SD与PND的概述

正常生理睡眠分为非快速眼动(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠2个时相，睡眠是两者周期性交替的过程，整个睡眠共进行4～6次循环。长期记忆的形成是睡眠的主要功能之一，作为主动的系统化巩固过程，两种睡眠时相在记忆巩固中各司其职[4-5]。SD指睡眠-觉醒节律紊乱导致的睡眠质量异常或睡眠中的行为异常，包括失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍、中枢性过度嗜睡障碍、睡眠-觉醒昼夜节律障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠以及其他SD。老年人群睡眠趋于碎片化，出现入睡困难、睡眠模式改变、睡眠时间缩短、夜间觉醒次数增多等，导致老年人睡眠质量严重下降[6]。我国30.6%～41.2%的老年人患有SD[7]。长期SD导致老年人活动能力下降，生活质量降低，诱发糖尿病、心脑血管疾病、AD、焦虑抑郁等，显著增加死亡风险。

PND是围术期最常见的神经系统并发症之一，与麻醉和手术密切相关。按发病时间，PND分为术前已存在的认知功能损害、术后7 d内或者出院前发生的术后谵妄(postoperative delirium, POD)、手术结束到术后30 d内发生的神经认知恢复延迟(delayed neurocognitive recovery, DNR)以及出院30 d至12个月内发生的术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)[8]。研究表明，65岁以上病人接受麻醉手术后PND发生率因手术类型不同而异，非心脏手术1周后PND发生率为25.8%～41.4%，心脏手术后发生率高达50%[9]。PND会显著延长住院时间，延缓术后康复，影响生活自理能力，升高术后死亡率，增加家庭及社会经济负担。

2 SD影响老年病人PND的可能机制

2.1 神经炎症 睡眠-昼夜节律对机体炎症状态发挥重要调节作用。部分睡眠剥夺可激活NF-κB、激活蛋白-1(AP-1)以及信号传导及转录激活因子(STAT)家族蛋白等炎症通路，促进炎症因子释放[10]。持续SD会激活炎性反应，对宿主造成损害，包括损伤学习记忆能力等[11]。卢波等[12]以老年小鼠片段化睡眠模型模拟老年病人术后睡眠状况，结果提示发生SD的老年小鼠海马中TNF-α、IL-6水平显著升高，术后认知功能明显受损。另一研究提示，术前SD加重老年小鼠手术创伤导致的神经炎症、神经元损伤和血脑屏障破坏，更易引起PND[13]。此外，全身炎性反应引起的脑损伤参与POD发生发展，血浆中IL-6水平与POD严重程度和持续时间密切有关，在老年小鼠POD模型中更为显著[14]。

2.2 褪黑素代谢改变 血浆褪黑素水平被认为与昼夜节律和睡眠-觉醒周期密切相关。褪黑素还可调节海马齿状回中苔藓纤维的可塑性，促进学习和记忆过程[15]。全麻手术影响术后褪黑素分泌，导致术后第1天晚间褪黑素水平下降。Shen等[16]研究发现，术后血浆褪黑素水平显著下降是预测全麻下腹部大手术老年病人POD的重要指标。一项荟萃分析提示，围术期外源性补充褪黑素可降低中老年病人POD发生率[17]。Liu等[18]研究发现，异氟烷通过影响褪黑素水平诱发POCD，使用褪黑素预处理后，海马褪黑素受体表达恢复正常，老年大鼠术后学习记忆能力得以改善。Song等[19]研究发现，异氟烷使老年小鼠昼夜节律紊乱、POCD持续时间延长且难以逆转，而补充褪黑素可使小鼠昼夜节律再同步化，减轻老年小鼠麻醉后海马依赖性认知功能障碍。行髋关节置换术的老年病人术后服用褪黑素，可显著降低早期POCD发生率[20]。

2.3 氧化应激与能量代谢紊乱 能量代谢紊乱作为AD早期且最基本的驱动因素，已被证实是PND发生发展的重要机制[21]。Li等[22]通过蛋白质组学分析发现，发生POCD的老年大鼠在氧化应激及能量代谢相关蛋白表达方面存在显著差异。胫骨骨折手术造模的老年大鼠在出现POCD的同时，伴有氧化应激增加及线粒体功能障碍[23]。睡眠剥夺对老年小鼠体内具有保护作用的内质网未折叠蛋白反应的破坏更加严重，且不易恢复，加重氧化应激反应，导致促凋亡信号传导[24]。

2.4 类淋巴系统功能障碍 脑部类淋巴系统是一种依赖于脑部星形胶质细胞终足上水通道蛋白4(AQP4)的液体运输系统，其与睡眠-觉醒周期密切相关，可促进脑内代谢产物的清除。类淋巴系统功能在SD引起神经认知障碍中的作用已得到证实。老年小鼠血管周围AQP4表达显著减少，类淋巴系统功能急剧下降，与认知密切相关的淀粉样蛋白β(Aβ)的清除率明显降低[25]。一项纳入462名老年人群的横断面研究发现，AQP4基因多态性可参与睡眠质量与大脑Aβ负荷之间的关系调节[26]。麻醉药物以及机械通气可引起机体血流动力学改变，通过脉搏搏动机制影响类淋巴系统的功能[27]。另外，手术引发的全身炎性反应破坏血脑屏障，损伤类淋巴系统，导致脑内代谢产物清除率降低，激活的炎症反应又进一步加重类淋巴系统功能障碍，从而导致PND[28]。

3 SD与老年病人PND的相关性

3.1 SD与术前已存在的认知功能损害的关系 SD与神经认知功能下降密切相关，显著增加老年人痴呆症风险[29]，且痴呆症常与SD共存且相互影响。SD往往出现在AD早期阶段，表现为睡眠时间缩短、睡眠潜伏期延长、REM睡眠减少，睡眠效率随着痴呆进展而下降[30]。Hita-Yaez等[31]对50例老年病人进行睡眠分析发现，与健康老年人群相比，轻度认知障碍(MCI)病人的REM睡眠明显缩短，携带载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因的MCI病人更为显著，提示SD存在于AD发生之前，与认知障碍的老年病人不良预后密切相关。

3.2 SD与POD的关系 POD是一种常见的术后急性中枢神经功能紊乱，老年病人大手术后发生率高达50%[32]。Sultan等[33]研究发现术前用褪黑素治疗SD可降低POD发生率，而一项纳入378例髋部手术老年病人的随机对照研究结果却显示，围术期补充褪黑素并不能降低病人POD发生率[34]。国内一项研究提示，围术期SD升高老年肝肿瘤切除术病人POD发生率，右美托咪定可以通过抑制炎性反应降低术前已存在SD老年病人POD的发生率[35]。因此，SD可促进POD发生，增加老年病人长期认知障碍风险，反过来POD也会加重SD严重程度，形成恶性循环。

3.3 SD与DNR的关系 23%的门诊手术病人发生SD，42%的病人在接受非心脏手术后出现SD，其中23%的病人可持续至术后第4天，6%的病人在术后第15天仍需睡眠干预治疗[36]。一项纳入105例老年病人的前瞻性队列研究提示，DNR总发生率为19%，其中SD组DNR发生率明显高于对照组，控制混杂因素后，围术期SD仍是DNR独立危险因素[37]。鉴于该研究样本量偏小，且未能排除手术类型对结果产生的干扰，加上PND是由原来的POCD更名而来，还需更高质量研究去验证两者关系。

3.4 SD与POCD的关系 一项针对48例行腹部手术病人的研究发现，发生POCD的病人睡眠质量明显下降，多导睡眠监测显示虽然该类人群睡眠总时间无差异，但是睡眠效率显著降低，觉醒次数及觉醒时间明显增加[38]。国内一项研究发现，夜间静脉输注右美托咪定可在改善胃肠恶性肿瘤根治术老年病人的睡眠质量的同时，减少POCD发生[39]。术前夜间鼻腔给予小剂量右美托咪定可改善行髋关节置换术老年病人睡眠结构，缓解术后认知功能减退，降低POCD发生率[40]。睡眠剥夺抑制海马细胞增殖，导致海马功能下降，而POCD被证实与海马炎性反应增强及神经元可塑性受损导致的学习记忆能力减弱有关[41]。因此，SD与POCD的发生可能存在共同通路，两者相互促进。

4 总结与展望

随着全球老龄化形势的日益严峻，如何防治老年病人PND已成为麻醉医生亟待解决的临床问题。目前关于老年病人SD在PND发生发展中所起作用的研究正日益深入，但由于SD种类繁多复杂，PND相关诊断标准尚未统一，因此关于两者的确切关系尚需更多研究来加以验证。总之，选择提高老年病人围术期睡眠质量为靶点，对预防该类人群PND发生发展以及改善预后至关重要。