中药治疗糖尿病足的研究进展

刘婷玉 李大勇

1.辽宁中医药大学，辽宁沈阳 110000；2.辽宁中医药大学附属医院血管外科，辽宁沈阳 110000

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病最严重且最常见的慢性并发症之一，不仅病程时间长，降低患者生活质量，且复发率高，更是导致患者后期截肢的最重要原因。据统计，2019年全球糖尿病患病率达9.3%，预计到2045年将增至10.9%[1]。我国当前50 岁以上糖尿病患者中DF年发病率为8.1%，其年复发率及年病死率分别高达31.6%、14.4%[2]。根据华西医院5209 例糖尿病患者数据统计，其中合并糖尿病足患者的比例是25．57%[3]。DF 难愈合，易复发，给患者及社会带来严重的经济负担，DF 的治疗一直是目前研究的难点。中医药治疗既可从整体出发进行调节，又可根据局部情况进行辨证，实现了点与面、标与本的结合，临床证实中医药在DF 治疗上疗效显著，本文将中药内治DF 研究进展作一综述。

1 病因病机

糖尿病足，中医名“脱疽”，根据对其病因、临床表现分析，又可名为“脉痹”“足部疔疮”“足底席疮”等[4]。《灵枢·痈疽篇》中记载“发于足趾，名曰脱痈”，《外科正宗》云“夫脱疽者，外腐而内坏也。此因平昔浓味膏粱熏蒸脏腑，丹石补药消烁肾水，……，气竭精伤”。《洞天奥旨》云“脱疽之生，正四余之末气血不能周到也，非虚而何”？ 又云“夫脚乃四余之末，宜毒之所不至，谁知毒所不到之处，而毒聚不散”。名老中医郑学军认为此病属本虚标实，虚以气血亏虚为要，实当属外邪侵袭，正不胜邪而发病[5]。唐汉钧教授认为此病以气血两虚为本，热蕴络瘀为标，标本之间相互影响，致本病迁延难愈[6]。

2 中药内治治疗

2.1 中药

姜黄素对糖尿病足溃疡小鼠起到减轻炎症反应，抗氧化应激，促进创面血管新生和创面愈合作用[7]。生地通过增强毛细血管内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的激活，起到促进慢性创面愈合的功效[8]。久病必瘀，久病入络。研究发现通络药物水蛭能明显降低血清过氧化脂质水平以及血栓素A2 水平，并可拮抗内皮素-mRNA 在动脉内膜中内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的过表达，升高血浆前列腺素水平，从而改善血管功能[9]。VEGF 与其特异性受体结合，可增加血管通透性，改变细胞外基质，从而促进内皮细胞迁移、增殖以及新生血管的形成。缺血缺氧状态下可通过单核细胞侵入动脉血管壁，增多生成VEGF，进而促进血管新生[10]，且VEGF与老年2 型糖尿病患者下肢血管病变的严重程度相关[11]。川续断根提取的天冬皂甙Ⅵ可通过上调低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF的信号转导，起到增强血管生成的能力，促进创面愈合[12]。川芎作为临床常用的活血化瘀药，研究发现其核苷类生物碱可抑制由腺苷二磷酸诱导的血小板聚集；此外其成分川芎嗪具有增加红细胞与血小板表面电荷的作用，促使红细胞和血小板电泳率增快，降低纤维蛋白原和血液黏度，进而改善血液流变性[13]。人参皂苷Rg1 通过保护糖尿病大鼠坐骨神经超微结构、改善糖尿病大鼠坐骨神经血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、核因子κB（nuclear factor kappa-b，NF-κB 等）总蛋白表达、降低其血清中肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平以及减少TNF-α 和IL-6 mRNA 表达来改善糖尿病大鼠周围神经损伤[14]。白芍苷为白芍重要的化学成分，研究发现白芍苷具有镇痛作用，并可通过对自身免疫细胞的调控达到神经保护的作用[15]。穿山龙提取物薯蓣皂苷能增加疼痛性的糖尿病神经病变大鼠运动神经传导速度，改善神经损伤、缓解疼痛[16]。研究发现，番石榴叶总三萜可改善坐骨神经的传导速度、减少坐骨神经炎症介质的产生和神经组织形态的损伤[17]。基于网络药理学的研究发现，玄参可能通过半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3、前列腺素内过氧化物合酶2、乙酰胆碱酯酶、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9 等靶点，涉及神经活性配体-受体相互作用通路、钙离子信号通路、雌激素信号通路等多条通路以治疗糖尿病足[18]。中药穿山龙可以通过调节多个靶点，干预相关信号通路，从而通过参与调节免疫、改善胰岛素抵抗、降低血糖、调节细胞周期、促进细胞凋亡等治疗糖尿病足[19]。通过网络药理学及分子对接研究发现“马勃-白及”通过肿瘤坏死因子信号通路、癌症通路、Toll 样受体信号通路等起到增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、抗炎、促进细胞增殖分化和创面愈合的作用，并可通过多组分、多靶点、多通路发挥治疗糖尿病足溃疡作用[20]。

2.2 方剂

四妙勇安汤出自《验方新编》，主治“脱骨疽”，研究发现能促进糖尿病足溃疡患者创面血管新生，可通过提高碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、表皮细胞生长因子（epidermal growth fac tor，EGF）和VEGF 水平而促进创面愈合，降低血清C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和TNF-α 水平从而减轻炎症反应[21]。犀角地黄汤运用于糖尿病足创面治疗，不仅增加足背动脉内径，加快血流速度，加速创面愈合率，同时可促进了VEGF 表达[22]。炎症反应在2 型糖尿病血管内皮损伤发病机制中发挥重要作用，其中TNF-α、IL-6、超敏C 反应蛋白等指标直接参与血管损伤病理过程[23]。活血生肌汤辅助治疗糖尿病足气阴两虚、脉络闭阻证，可促进毛细血管生长，加快创面愈合，同时能够促进含有单核巨噬细胞、中性粒细胞等的局部脓液渗出增多，进而促进创面愈合[24]。路波独创“四经辨证”，根据四经传变规律将糖尿病足归于少阴，方选麻黄附子细辛汤加减，以温阳散寒、祛瘀通络为治疗糖尿病足之大法，并将其广泛应用于临床中，在治疗寒瘀阻络型糖尿病足上取得了明显的效果，使得患者症状明显得以改善[25]。由金银花、当归、玄参、甘草、地龙、水蛭、鸡血藤组成的自拟化瘀通络汤，可加快足背动脉血流速度，降低阻力指数，且具有轻度的降糖作用，能较好促进DF 的愈合[9]。王聪应用补阳还五汤和四妙勇安汤治疗DF 患者，患者住院费用、住院时间、创面愈合时间明显更低[26]，韩松林等研究也发现两组方剂联合使用可有效减轻患肢发凉、麻木症状，增加动脉血流，并可提升患者生活质量[27]。由黄芩、黄连、黄柏、苦参4 味中药组成的糖足1 号方可通过槲皮素、汉黄芩素、黄芩素、脱氢丹参酮ⅡA、吴茱萸次碱等多种有效成分，作用于蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 等多个基因靶点，由晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体信号通路、流体剪切应力与TNF 信号通路等多个信号通路参与的复杂作用机制发挥治疗DF 的作用[28]。

2.3 分期辨治

《糖尿病足中医诊疗标准》将DF 辨证为五型：气阴两虚、脉络瘀阻证，予生脉饮合血府逐瘀汤加减；湿热毒盛证，予四妙勇安汤合茵栀莲汤加减；气血亏虚、湿毒内蕴证，方选当归补血汤和二妙散加减；肝肾阴虚、痰瘀互阻证，方选六味地黄丸加减；脾肾阳虚、经脉不通证，选用金匮肾气丸加减[29]。岳仁宋教授基于“糖毒-玄府-络脉”理论，将其分为早、中、晚三期，早期气血两虚、络脉不和，以黄芪桂枝五物汤为基础方加减；中期阳气不足、血虚寒凝，以当归四逆汤为基础方治疗；晚期阳亏之极、寒邪痰瘀凝滞，治以阳和汤加减[30]。曹烨民教授根据多年临床治疗经验，将DF 分为三期，并强调调护结合，其急性发作期使用清法，善用茵陈蒿汤、黄连解毒汤、犀角地黄汤等名方；好转缓解期强调温清并用，方用茵陈蒿汤、麻黄附子细辛汤等名方，恢复期重在养法，善用人参养荣汤、十全大补汤等方药[31]。王炳南教授以外科内治三法-“消、托、补”，对DF 进行分期，早期辨证为气虚寒凝血瘀，治以消法为主，选方以黄芪桂枝五物汤合丹参通脉汤为主；因失治误治，导致湿热内生，辨证为正虚毒盛，治疗当以托法为主；选方以托里消毒散合四妙勇安汤加减；治疗后期为邪去正虚，当以补法；选方以八珍汤合四妙勇安汤为主[32]。

2.4 中药制剂

有研究发现，由辽宁中医药大学附属医院于世家教授研制而成的木丹颗粒联合前列地尔在糖尿病足溃疡的治疗中，能显著降低多伦多临床评分系统评分及空腹血糖、降钙素原等数值，疗效显著[33]。复荣通脉胶囊可以通过拮抗氧化应激、促进神经修复再生等作用机制来改善DF 患者血管病变水平，并具有增加肢体末梢血供的作用[34]，配合负压封闭引流治疗能有效缩短DF 患者溃疡创面愈合时间，提高愈合率，促进创面微血管的形成[35]。龙血竭胶囊治疗糖尿病足患者，能够有效降低患者CRP，缩短溃疡创面愈合时间[36]。施红教授强调本病最关键的病理因素为“瘀毒”“虚损”，以石斛合剂为基本方，如干性坏疽以黄芪桂枝五物汤加减，湿性坏疽宜四妙丸或四妙勇安汤加减，并兼顾脾胃，临床疗效良好[37]。

3 中医外治

有研究发现，生肌玉红膏联合西洛他唑治疗可促进创口愈合，提高生活质量[38]。生肌玉红膏联合封闭负压引流术可以缩短糖尿病足溃疡创面愈合时间，促进创面愈合率，其作用机制可能与调节VEGF、bFGF、内皮抑素（endostatin，ES）表达情况、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、晚期蛋白氧化产物（advancedoxidation protein products，AOPP）等因子表达，促进血管新生，改善氧化应激有关[39]。由当归、甘草、白芷、紫草、血竭、白蜡、麻油组成的减味生肌玉红膏联合常规控制血糖、营养支持等治疗糖尿病足，可下调患者TNF-α、IL-6、晚期糖基化终末产物水平，抑制炎症反应，提高创面愈合率，改善患足局部症状[40]。中药“蚓黄散”外治用于糖尿病足溃疡湿热毒盛证，可明显改善糖尿病足溃疡临床症状，降低晚期糖基化终末产物及炎症因子，提高生长因子数量[41]。临床研究发现一效膏外用治疗糖尿病足溃疡，可明显改善足部创面缩小率、肉芽组织填充率、坏死组织附着率、创面渗出、疼痛，以及局部VEGF、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）水平[42]，动物实验发现一效膏可能通过上调组织中增殖细胞核抗原和胰岛素样生长因子-1 受体的表达水平，促进糖尿病皮肤溃疡创面的愈合[43]。

4 其他治疗

研究发现，活血生肌方先熏蒸再泡脚治疗糖尿病足有助于改善创面pH 值、促进创面愈合、调节患者心理，提高生活质量，这与上调bFGF、VEGF、PDGF 表达有关[44]。活血通络剂足浴辅助治疗糖尿病足可明显降低血管内皮素、超敏C 反应蛋白、红细胞沉降率，改善患者感觉神经和运动神经功能[45]。早期糖尿病足患者口服西药硫辛酸的同时予中药活血生肌汤熏洗治疗，可更好促进炎症吸收，修复下肢创面，缓解不适症状[46]。持续动脉灌注丹红注射液可提升糖尿病足患者治疗效果，减轻临床症状，并可改善下肢血流动力学[47]。知识-态度-行为模式下联合黄芪、合欢皮、夜交藤、熟地黄、川芎、石菖蒲、当归、肉桂等药煎煮成中药足浴，对老年早期糖尿病足患者治疗效果确切，能够改善患者足部皮肤情况及感觉指标[48]。针刺联合中药熏洗对湿热血瘀型糖尿病足导致的足部疼痛、麻木、皮肤发红等临床症状具有良好的治疗作用[49]。通痹汤熏洗配合针刺治疗糖尿病足临床效果显著[50]。

5 总结与展望

中医药治疗糖尿病足治法多样，给药途径多种，在治疗上具有独特优势，且临床疗效显著，具有较高的社会认可度，但目前多数疗效验证停留于临床观察，缺乏大样本、多中心的临床研究；糖尿病足愈合机制尚未明晰，药物治疗中作用靶点、信号通路等深层次研究欠缺。因此，笔者认为明晰糖尿病足愈合机制亟待解决。利用网络药理学、指纹图谱、含量测定等现代研究方法解析单体中药、方剂中所含成分，以现有愈合机制为出发点，探索有效化学成分，为中药运用提供科学有力的支持，为治疗糖尿病足开拓新思路。