中医药联合肿瘤靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

文 礼 王 丽

广西中医药大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，广西南宁 530023

肺癌是全球范围内发病率最高及死亡率最高的肿瘤疾病，又分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌两组类型，其中以NSCLC 居多。针对Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb 期患者一般进行手术治疗，主要包括解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术或微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术，大部分晚期NSCLC 患者不宜手术治疗，主要为放疗、化疗和靶向药物治疗[1]。放疗和化疗主要是杀灭肿瘤细胞，但对人体健康细胞也有杀害作用，放疗和化疗虽可以有效提升患者短期生存率，但常规化疗的疗效低，不能明显改善对远期生存率和生活质量[2]。近年来，治疗癌症的最新研究热点，靶向治疗受到了广泛关注，且取得了较好的治疗效果。NSCLC 的治疗中，针对特定的肿瘤驱动基因的靶向药物可以发挥重要的作用。常见的靶点有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等[3]。目前学术界公认，中西医结合是治疗非小细胞肺癌的有效方法，中医药在NSCLC 治疗中可以稳定肿瘤体，增强治疗效果和减轻副作用，改善生命质量，还可以减轻经济负担，在非小细胞肺癌治疗中有重要地位[4]。本文将阐述中医药联合分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展及临床应用，为临床上治疗非小细胞肺癌提供新指导。

1 靶向药物治疗NSCLC

分子靶向药物属于一种新型的治疗方法，主要通过药物或制剂赋予靶向能力，使其针对性地选择致癌的位点与其相融合发生作用，进而达到有效杀死肿瘤细胞的目的。

1.1 EGFR 基因突变

EGFR 是酪氨酸激酶受体，酪氨酸激酶受体与表皮生长因子结合可启动细胞核内的相关基因，细胞分裂增殖有促进效果。其机理是，在EGFR 突变的NSCLC 患者中，EGFR 的过表达导致表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的异常激活，引发细胞异常增殖。分子结构中母核喹啉环竞争性抑制酪氨酸激酶催化区域上Mg-ATP 结合位点，阻断EGFR 信号传导通路，促进肿瘤细胞凋亡。EGFR 的靶向药物有酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi-tors，TKIs），可以竞争性地抑制EGFR 膜内酪氨酸激酶生物活性[5]。EGFR-TKIs 的第一代药物吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼等成为EGFR 基因突变的晚期NSCLC 患者的一线治疗药物；第二代药物有阿法替尼、达克替尼；对EGFR 外显子19 缺失的患者使用EGFR-TKIs 的第三代药物有奥西替尼等，其副作用主要是胃肠道反应和痤疮样皮疹。费语晨等[6]的研究显示，抗EGFR 靶向治疗能够延长患者的生存期，是EGFR 突变阳性NSCLC 患者的一线标准治疗，是转化医学成功的典范。Lin 等[7]的研究表明，晚期NSCLC 患者接受其一线药物治疗并获得了15 个月的显著无进展生存期，症状明显减轻，剂量耐受性良好，是具有EGFR 突变的NSCLC 患者的良好治疗选择。

1.2 ALK

以ALK 基因靶点的小分子抑制剂是一种ATP 竞争性TKIs，可特异性靶向抑制ALK。作用机理是棘皮类微管相关样蛋白-4（echinoderm microtubule-associ ated prote-inlike4，EML4）使ALK 激酶的活性得到增强，激活下游信号传导通路信号转换器等使细胞增殖、抑制细胞凋亡[8]。主要的关键信号通路有JAKSTAT，MAPK/ERK，PLCγ 和PI3K-AKT。克唑替尼是第一代ALK 抑制剂，对于ALK 阳性的晚期NSCLC患者具有良好的疗效和耐受性。王辉等[9]的研究结果表明，克唑替尼联合化疗治疗ALK 阳性晚期NSCLC 有显著的临床疗效，其能够降低血清肿瘤标志物水平，延长患者的生存率，且有着较高的安全性。第二代ALK 抑制剂则增强了ALK 的野生型突变以及二次突变的亲和力，使药物代谢更完善，且能够进入血脑屏障，增加作用靶点。阿来替尼是第二代高选择性小分子ALK 抑制剂，对克唑替尼不耐受ALK 阳性局部转移的晚期NSCLC 患者使用阿来替尼有显著疗效。第三代ALK 抑制剂具有潜在的抗突变性，其效能较强，但临床恶化程度和死亡风险较高。李霏等[10]的研究结果中，肯定了二代、三代的ALK 抑制剂对于第一代药物治疗后ALK 阳性局部转移的晚期NSCLC 的临床疗效，在总体治疗效果及颅内病灶控制方面较其他药物显示出一定优势。

1.3 ROS1 替换

原癌基因1 酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）是原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员。主要机理是激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，其信号通路主要有PI3K-AKT-mTOR 通路，通过调节下游通路蛋白的磷酸化激活下游信号通路[11]。同一肿瘤当中，AKL 和ROS1 很少发生替换，两者各自定义了NSCLC的一个独特的分子亚群。有研究证实ROS1 抑制剂克唑替尼的另一个治疗靶点[12]。因同源性相一致的关系，ROS1 是ALK 对于克唑替尼有较高的亲和力；在抑制不同激酶靶点的磷酸化试验中，ROS1 是ALK 对于克唑替尼较敏感；在表达ROS1 融合的细胞系中，克唑替尼在抑制ROS1 信号传导和细胞活力中较明显。Xu等[13]的研究中，对于具有不同ROS1 融合变异的晚期NSCLC 患者，克唑替尼的一线治疗比铂类化疗更有优势，携带CD74 融合变体的患者对克唑替尼的反应更佳。Liu 等[14]的临床实践中，克唑替尼对中国ROS1阳性晚期NSCLC 患者有效且耐受性良好，克唑替尼超越疾病进展和克唑替尼治疗失败后的局部治疗是可行和有效的。

1.4 RET 易位

转染原癌基因（transfection proto-oncogene gene，RET）是一种新的肺癌驱动基因，NSCLC 患者中RET基因融合的发生率为1%～2%。通过下游STAT/PLCγ通路使其信号的活化，促进细胞的存活、迁移和生长[15]。凡德他尼在RET 基因重组的NSCLC 中具有单药活性。Yoh 等[16]指出，19 例接受凡德他尼治疗的NSCLC 患者中，9 例[47%（95%CI=24～71）]获得了客观缓解。在数据截止时，中位无进展生存期为4.7 个月（95%CI=2.8～8.5）。凡德他尼在晚期RET 重排NSCLC 患者中显示出临床抗肿瘤活性和可控的安全性。此外，还有舒尼替尼、索拉非尼、阿来替尼和瑞戈非尼等靶点激酶抑制剂也应用于RET 易位的NSCLC治疗中。

1.5 BRAF 突变

V-raf 鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）突变促使RAF/MAPK 信号通路的持续性激活，导致肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。NSCLC 患者中，有2%～4%的患者是MAPK 信号激活导致的BRAF 突变[17]。BRAF 突变与其他致癌驱动基因相互排斥，在治疗选择有限的患者中可以作为靶点。周彩存等[18]研究表明，对于BRAF 突变的NSCLC 患者采用达拉非尼与曲美替尼联合使用具有一定的治疗效果。

1.6 MET 基因异常

MET 与HGF 两者结合后激活参与肿瘤发生和转移的RAS-MAPK 和PI3K-AKT 信号传导途径，是常见的致癌通路之一[19]。MET 基因异常主要通过MET14外显子跳跃突变、MET 基因扩增和蛋白过表达三种形式表达。韩森等[20]的研究指出，克唑替尼、卡波替尼等对于MET14 外显子跳跃突变有一定的治疗效果。

2 中医药治疗NSCLC

有学者研究结果得出，中医药治疗NSCLC 患者可以使生存期延长，并可使患者症状得到改善和提高生活质量[21]。中医药治疗NSCLC 包含了单味中药提取、中药方剂以及中药活性化合物，对NSCLC 均有显著的临床疗效。

2.1 中医药对NSCLC 的认识

NSCLC 最早出现于《素问·齐并论》：“病肋下满气逆，二三岁不已……病名曰息积。”《杂病源流犀烛·积聚瘕瘕痃癖源流》中阐释肺中积块是由于气机不畅，肺塞痈堵有关。同时风、寒、暑、湿、燥、火六淫邪毒可以直接或间接地侵害人体，导致脏腑精气功能紊乱，造成气血凝滞、痰饮成血留结。因此，肺癌与体内正气跟虚，走情内伤，邪气更甚，长期精神压抑，久积成痰所致[22]。刘俊德等[23]研究发现，NSCLC 的主要病机是本虚标实，本虚为气虚和阴阳虚，邪实是痰湿、邪毒、热毒等。因此，中医认为NSCLC 是痰热、痰湿、痰毒凝结于肺，阻塞于肺，肺气上逆，导致肺部气滞血瘀、癌毒结包成块。所以中医需要清热化痰解毒，益气扶正和增强机体免疫力。

2.2 单味中药提取物治疗NSCLC

黄芪、姜黄等中药用于治疗NSCLC 已被多项研究所证实，其中黄芪具有补气固表的功效，其提取物中包含皂、叶酸、多糖、氨基酸等活性物质，这些活性物质能够抑制肿瘤的增殖，影响肿瘤的生长。王荣华等[24]通过对照研究发现，输注黄芪注射液可明显改善中晚期NSCLC 患者化疗后免疫状态和骨髓系统，其肿瘤标志物水平也显著降低，能进一步提高化疗效果。张莹等[25]研究中，使用注射用黄芪多糖联合细胞因子可控制中晚期NSCLC 患者肿瘤病灶进展，改善免疫功能和虚证症状，且具有较高的安全性。姜黄素有抗炎、抗氧化、保护肝肾功能、防癌抗癌等作用。通过抑制肿瘤细胞的增殖、抑制来调节细胞周期和诱导细胞凋亡。张书琴等[26]研究得出，姜黄素可以通过下调促癌lncRNA HOTAIR 的表达从而抑制NSCLC 细胞的增殖活力，并增强其放射敏感性。王翠娟等[27]证实，姜黄素与多种治疗NSCLC 的药物联合使用可增强临床效果，甚至可逆转其耐药。于梦迪等[28]也证实了姜黄素能对许多肿瘤的耐药具有逆转作用。

2.3 中药方剂治疗NSCLS

中药方剂有多种中药配伍组成，相关中药配伍组合可以提高NSCLC 患者的生存质量，延长生存期限。益气除痰方由西洋参、党参、茯苓、枳壳、白术、法半夏、瓜蒌皮组成方剂，具有益气除痰、解毒散结效果，项琼等[29]的研究结果显示，靶向药物联用中医益气除痰方对NSCLC 的疗效明显，能够减轻患者的疾病程度并提高后期生活质量。陈红宇等[30]证实了益气除痰方可以直接或间接影响肺癌细胞株增殖和荷瘤生长、诱导细胞凋亡和血管新生并调节相关免疫。于盼等[31]采用益气养阴方联合化疗药物治疗NSCLC 脑转移患者具有明显效果，可有效降低血清肿瘤标志物水平，延长患者生存期，且安全性高。

2.4 中药活性化合物治疗NSCLC

中药活性化合物高良姜素具有抗菌，抗氧化等的药用功效。Galngin 来源于高良姜，通过抑制STAT3 所调节的NF-κB 和Bcl-2/Bax 通路，达到增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用。沈存思等[31]的实验证实了Galngin 具有抗癌效果。

3 NSCLC 采用中医药联合靶向药物治疗

3.1 提高靶向药物治疗效果

共同使用中医药和靶向药物有相生的效果，中医药可以增强靶向药物的疗效。于盼等[32]的对比试验得出，中药联合靶向药物治疗后，患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CYFRA21-1、S1OOB蛋白水平下降，实体瘤的控制率高于单独靶向药物治疗组患者。提示在一定程度上联合用药的治疗效果更高。NSCLC 采用中医药治疗，可以控制癌细胞的生长，最大限度地杀死癌细胞，防止癌细胞的繁殖。陶智会等[33]采用培美曲二赛联合顺铂注射，再采用香砂六君子汤合旋覆代赭汤，第一周采用香砂六君子汤健脾和改善消化道反应，第2～4 周采用扶正固本兼清热解毒抗肿瘤，4 个周期后，观察组临床受益率（80.43%）高于对照组。徐道静等[1-2]的分析中指出，应用参一胶囊、康艾注射液等中成制剂联合靶向药物，均可以提高NSCLC 的治疗效果，可以保护免疫功能，且安全性较高，表明中医药联合靶向药物治疗NSCLC 具有协同作用。

3.2 靶向药物毒副作用的处理

靶向药物虽对NSCLC 的疗效高，安全性也高，但其毒副作用也不容忽视。临床上应用靶向药物会出现手足皮肤反应，一般表现为手或足感觉异常、红肿瘙痒、肿胀疼痛等，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及少见的间质性肺炎、肝肾功能损伤等。一旦出现这些不良反应，如不及时处理会严重威胁患者生命安全。对于患者皮肤的副反应可以使用疏风清热解毒类方子治疗，有学者研究认为消疹散可以有效治疗NSCLC 患者服用靶向药物后的皮肤反应[21]。此方由蝉蜕、冰片、细辛等组成，方中蝉蜕、防风疏风止痒；冰片解毒止痒；细辛祛风散邪，此方对正常疗效未产生影响。张亚密等[34]的研究中，扶正化瘀方联合化疗治疗NSCLC 晚期患者的胃肠道反应具有90%的有效率。

3.3 预防靶向药物的耐药

NSCLC 晚期患者使用靶向药物的疗效明显，能够延长肿瘤患者的生存时间。但初次使用靶向药物的患者均出现耐药。中医药可以有效地预防靶向药物的耐药，为临床上NSCLC 的治疗和耐药的预防提供了新的方向。为进一步探究靶向药物的耐药机制，有学者发现相关中药能通过抑制Akt/Foxo 通路，激活内源性凋亡通路，逆转肺癌顺铂耐药[35]。另有研究团队用益气除痰方干预靶向药物获得耐药的研究有了新的进展，随后的细胞水平和动物水平试验结果得出，益气除痰方可以抑制PI3K 通路，促进自噬蛋白的表达，从而干预靶向药物获得耐药[30]。

3.4 提高机体免疫力及生活质量

NSCLC 晚期患者长时间服用化疗或放疗药物，导致身体的各脏器功能逐渐衰弱，使其免疫力下降。因此，现代科学治疗对提高患者生命质量高度重视。靶向药物虽可以有效减少临床症状的发生，抑制肿瘤生长，提高患者生存率，但长期服用该药物会出现一定的毒副反应。中医药的益气扶正方可以提高机体正气，在化疗药物效果不变的情况下缓解毒副反应引起的症状，在提高生存率方面效果显著。余慧等[15]的研究分析中，中医药联合靶向药物治疗可以提高客观缓解率，提高治疗效果和改善生活质量。中医认为肺癌是机体正气虚衰和邪毒内积，药方中以益气补血、恢复人体的正气为主，如人参、黄芪等，参一胶囊等属于扶正益气类代表性的中成制剂，可以促进机体恢复，提高抗病能力，延长生存期和提高生活质量[1]。

4 总结与展望

NSCLC 属于一种恶性肿瘤，占我国肺癌疾病的80%～85%。其治疗手段以化疗为主，具有服药方便、低毒、高效的特点[25]。分子靶向药物治疗是精准医疗和个性化治疗肿瘤的重要手段。由于化疗等药物的不断深入研究，发现患者受到靶向药物影响引起的不良反应也不断增多，如心血管异常、胃肠道异常和皮肤反应异常等。长期使用靶向药物会导致患者出现耐药，增加毒副反应，甚至严重影响患者的生命质量，降低生存率。因此，目前越来越多医者和患者不再单一追求缩小肿瘤体积，而是要求缩小肿瘤体积的同时可以延长生存期并提高生命质量。中医药治疗NSCLC，可以稳定病灶、防治细胞转移、增殖、改善临床症状、延长生存期以及提高生存质量，达到“瘤去人存”的目的[26]。中药中的有效成分制成的中成制剂可以有效改善NSCLC 的临床症状，与靶向药物结合治疗主要体现在，与靶向药物的协同作用可以增强疗效，降低靶向药物带来的毒副反应，可以预防和降低靶向药物的耐药。但中药的成分较为复杂，目前众多中药研究几乎是单个中药，当中药组成复方制剂后，各药物之间会相互影响，要从分子生理学与药理学方面进行大量研究。中医药联合靶向药物治疗虽能提高患者生存率和生活质量，且目前该方案在临床上得到了满意的成果，但本研究还应该需要做大样本量试验以及多临床试验数据作为支撑，结合以往相关研究结果来进一步深入探索。