肿瘤免疫治疗相关不良反应护理研究进展*

白 敏 综述，伍 青 审校

(重庆大学附属肿瘤医院，重庆 400030)

肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，近年来，各瘤种在免疫治疗上相继取得重大进展，但并非所有肿瘤患者都可从免疫治疗中获益[1]。对于淋巴瘤等血液系统肿瘤，免疫治疗效果较好，而对于肺癌、结直肠癌、肝癌等实体瘤，目前免疫检查点抑制剂(ICIs)作为单一疗法给药时，超过50%的患者对治疗没有反应[2]。两种ICIs联合治疗、ICIs联合抗血管药物治疗、ICIs联合化疗、免疫单药治疗这4种免疫治疗模式的出现，给临床实践带来了巨大的挑战，其中肿瘤免疫治疗相关不良反应的管理成为了当前讨论的热点[3]。肿瘤免疫治疗相关不良反应将延长患者治疗时间，增加患者经济负担，给患者造成不同程度的身心痛苦[4]。在进行肿瘤免疫治疗相关不良反应管理时，护理人员应遵循“预防为主、早期干预、个体化管理、身心结合、全程随访”的护理整体原则，在免疫治疗过程中对患者进行有效评估，及时发现免疫治疗相关不良反应症状，协助临床医生采取有效措施进行相应处理。本文将分别从皮肤毒性、胃肠毒性、肝毒性、内分泌毒性、肺毒性几方面阐述了免疫治疗相关不良反应的护理要点，旨在为临床护理工作提供借鉴。

1 皮肤毒性护理

皮肤毒性在采用ICIs治疗过程中的发生率为30%～50%[5]，其中最常见的是皮疹[6-8]和瘙痒[9-10]。致命性皮肤毒性包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹[11-12]。皮肤毒性发生较早，治疗开始后的3～10周即可出现，其治疗疗程也较为短暂，5～6周可痊愈。对于1～2级皮肤毒性，建议继续ICIs治疗，同时局部使用润肤剂或抗组胺药物，必要时使用糖皮质激素治疗；对于3级皮肤毒性，中国临床肿瘤学会相关指南推荐暂停ICIs治疗，加用强效糖皮质激素及泼尼松等药物对症治疗，同时请皮肤科会诊，必要时行实验室检查及活检[13]。

1.1皮疹及瘙痒护理要点 (1)保持皮肤的清洁和湿润，常规温水清洁皮肤，忌用碱性肥皂擦洗；使用无乙醇、无刺激的保湿润肤霜顺着毛发生长的方向涂抹直至完全吸收[14]，每天2～3次，可减少毛囊炎的发生；勤剪指甲，避免抓破皮肤引起继发感染；穿全棉内衣裤，减少对皮肤的刺激。(2)忌吃刺激、辛辣食物，饮食宜清淡易消化。(3)瘙痒时可局部外用清凉剂(如：薄荷)或布类物品冷敷或轻拍局部皮肤缓解不适[14]。(4)外出时避免阳光照射，采取遮阳伞、太阳帽等防晒措施。(5)可遵医嘱予以抗组胺类药物口服治疗，用炉甘石洗剂、莫匹罗星软膏外涂皮肤患处[15]，脸部可使用压缩面膜湿敷金银花水于皮肤瘙痒处[16]。(7)观察用药后皮疹变化情况，停用一切可疑致敏药物。

1.2Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症护理要点 该症状主要表现为全身弥漫性、融合性红斑、水疱、大疱，尼氏征阳性。受外力挤压后，大疱可破裂形成深红色糜烂面，状似烫伤样创面[17-18]。由于失去物理屏障，患者易受细菌和真菌感染，最终可因败血症而死亡，其护理要点：(1)选用生理盐水或抗菌剂[19]，以冲洗、点蘸式清洗皮肤，0.5%聚维酮碘消毒液、1∶8000高锰酸钾溶液、3%硼酸水等消毒患处[20]。(2)全身皮肤完好者建议采用油性润肤剂直接喷洒皮肤，如50%凡士林和50%液状石蜡制剂。(3)大疱表皮松动未脱落者可保留疱皮，起到生物敷料的作用；对于已坏死、脱落并粘贴在创面上的表皮，可移除的直接移除，不易移除的用灭菌剪刀剪掉[20-21]。(4)小水疱及渗液少的水疱待其自然吸收，不做特殊处理。直径大于2 cm、充满液体的大水疱，常规消毒后用5～20 mL无菌注射器低位抽吸疱液，并送疱液行细菌和真菌培养[22-23]。抽吸疱液后，为防止再次损伤，可使用非黏性敷料覆盖保护，如水胶体油纱。(5)银离子抗菌敷料[24]等外用抗菌剂可用于表皮剥脱处使用；对糜烂创面可采用泡沫敷料、水胶体敷料等覆盖，以保持创面温湿度适宜，有利于创面修复；对于剥脱面积较大部位，采用暴露疗法，如红外线、电磁波频谱照射治疗，促进皮损处皮肤干燥。(6)病情严重者，遵医嘱早期给予大剂量糖皮质激素、人免疫球蛋白[25]等治疗。

2 胃肠毒性护理

腹泻和结肠炎是ICIs治疗的常见胃肠毒性反应，其中腹泻的发生率为9.47%，3级及以上腹泻发生率为0.59%；结肠炎发生率为1.24%，约1/3结肠炎为3级及以上[6]。胃肠毒性常出现在治疗后5～10周[26]，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抑制剂导致的胃肠毒性可发生于治疗中的任意时间，甚至治疗结束后数月；程序性死亡因子-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂的胃肠毒性多发生于用药后的5～10周[11,27]。以上两类药物联合使用会使胃肠毒性发生的风险增加，且时间提前[28]。对于无症状的1级腹泻患者，可继续用药；对于严重腹泻或持续2级以上腹泻患者，暂停ICIs治疗，并进行相关的诊断性检查、对症治疗及激素治疗[13]。

护理要点:(1)评估患者腹泻发生时间、粪便性状、腹泻次数和量、气味和颜色，以及有无腹痛及疼痛部位，有无恶心呕吐、发热等伴随症状，有无口渴、疲乏无力等失水表现，严重者遵医嘱停止免疫治疗。(2)为患者提供个性化营养干预方案，指导患者进食色香味俱全的高蛋白、高热量食物，适量饮水，记录饮食情况。腹泻严重者根据病情和医嘱，给予禁食，或进食流质、半流质或软食，并遵医嘱补液。(3)指导患者进行肛周皮肤护理，便后温水清洗或使用吸水性强的软纸擦拭。若肛周皮肤红肿，可局部涂凡士林或护臀霜保护皮肤，或高锰酸钾溶液坐浴。(4)症状较轻患者适当休息，重型患者卧床休息，减轻肠蠕动和肠痉挛。若行药物保留灌肠，宜在晚睡前，嘱患者排便后进行，取左侧卧位、低压灌肠。(5)长期腹泻可致水电解质失衡、结肠炎、肠穿孔等并发症，加强病情观察和实验室指标监测；指导家属辅助患者完成各项日常活动，预防跌倒；若腹泻持续加重，遵医嘱予以止泻药物。某些止泻药有致肠麻痹的风险，注意观察用药后患者排气、排便、腹胀情况，及时处理。

3 肝脏毒性护理

低于5%的患者会出现免疫相关性肝炎，其主要表现为谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶水平升高，伴或不伴有胆红素水平升高，一般无特征性临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降等非特异性表现。胆红素水平升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。肝脏毒性通常出现在治疗开始后7周[26]。ICIs相关的肝脏损害患者预后较好，大多数患者停止ICIs治疗后可自行缓解，少数患者出现肝衰竭。1级肝脏毒性患者可继续ICIs治疗；2级肝脏毒性患者需暂停ICIs治疗，使用泼尼松缓解症状；3级以上肝脏毒性患者，建议永久停用ICIs治疗[13]。

护理要点:(1)严格掌握用药指征，进行药物不良反应监测，对容易引起肝脏毒性的药物进行血药浓度监测[29]。治疗前查看患者肝功能检查结果，确保安全用药。一旦确诊为药物性肝炎，立即停止使用相关药物，若原发病严重而不能完全停用药物，应在医生的指导下使用。(2)用药过程中注意观察患者皮肤、巩膜是否有黄染，是否有食欲减退、恶心、呕吐、厌油腻等消化道症状，是否有皮肤瘙痒等。如出现上述情况，立即告知医生，并密切监测肝功能情况，尽早进行对症治疗。(3)症状明显时或起病初期嘱患者卧床休息，以促进肝脏血液循环，有利于肝脏恢复。稳定好转期可适当活动，保持生活规律。(4)保持皮肤完整性，可温水清洗皮肤，避免使用碱性刺激物擦洗，选择棉质宽松衣物，剪短指甲，避免抓破皮肤。(5)肝功能受损时，会出现糖原合成减少，蛋白质、脂肪代谢障碍。合理饮食可改善患者营养状况，促进肝细胞再生修复。指导患者遵循“高热量、高纤维素、低脂、易消化清淡饮食”原则，稳定期进高蛋白饮食，重症肝损害期严格限制蛋白摄入，以防肝性脑病发生。(6)杜绝滥用药物或再次用药不当造成新的肝损害[30]。

4 内分泌毒性护理

ICIs相关内分泌毒性主要包括垂体炎和甲状腺功能障碍，可累及肾上腺、胰腺等内分泌器官，引起原发性肾上腺功能不全和糖尿病，常发生在免疫治疗开始后9周(5～36周)[31]。研究表明，约5%接受ICIs治疗的恶性肿瘤患者可能会出现不同级别内分泌紊乱[32]，与Ipilimumab(CTLA-4抑制剂)联合会导致发病率增加[33]。其中，最常见的是甲状腺功能减低(6%)和甲状腺功能亢进(2.8%)。无明显症状的1级内分泌毒性患者，可继续ICIs治疗，不需要特殊处理；症状明显或2级以上内分泌毒性患者可在医生指导下继续行ICIs治疗或考虑停药，并进行对症处理。内分泌毒性导致腺体功能较难恢复，对于内分泌不良反应的治疗，患者有可能需要终身服用激素[13]。

4.1甲状腺功能减低的护理要点 甲状腺功能减低患者多数表现为嗜睡、畏寒、体重增加、毛发脱落、便秘、抑郁等典型症状，症状较轻微。(1)对于甲状腺功能减低患者，应重点关注患者情绪变化，有无焦虑或抑郁。(2)加强与患者沟通，积极引导其正确面对自己的负性情绪，并教患者用听音乐、阅读等转移注意力的方法排解自己情绪。同时，取得家属理解与配合，共同应对患者的情绪变化。(3)给予高蛋白、高维生素、低钠、低脂饮食，保证足够水分摄入。

4.2甲状腺功能亢进的护理要点 甲状腺功能亢进患者主要表现为心悸、出汗、进食、便秘和体重减少。(1)密切观察患者用药反应，重点评估患者神志、食欲和体重、发质与发量、是否耐受冷或热、是否出现心悸、是否腹泻或便秘、是否皮肤干燥，以及情绪或行为是否异常。(2)补充足够热量、优质蛋白质，多食富含维生素食物。禁食海带、海鱼等含碘量较高的食物，不宜饮用浓茶、咖啡等刺激性饮料。(3)指导患者充分休息，避免过度疲劳和情绪激动。(4)对于使用激素替代治疗的患者，应在治疗前进行相关的健康教育，指导患者定期复查，不可自行停药或减量。

5 肺毒性护理

免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命性威胁的严重不良事件，可发生于治疗的任何时间，其中位发生时间为2.8个月左右，联合治疗时发病时间更早[34]。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%)，偶尔会发生缺氧且会快速恶化致呼吸衰竭[35]。研究发现，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂导致的所有级别的肺炎发生率分别为3.6%和1.3%[36-37]，而CTLA-4抑制剂单药治疗时的发生率在1%左右[35]。与单治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可使各级和3级以上不良事件发生率增加3倍左右[38-39]。在所有肺炎病例中，72%的患者为1～2级，但大部分的免疫相关性肺炎需要采用激素或免疫抑制治疗，超过85%的患者可通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈[40]。

护理要点:(1)评估患者肺功能基线情况和既往病史，有无肺部自身免疫性疾病(如结节病)，是否存在危及呼吸的病史(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)及肺部感染。对于上述高危人群，应加强病情监测，提前做好干预措施。一旦怀疑药物性肺损伤,应立即停用相关药物,并遵医嘱早期使用糖皮质激素，待症状改善后逐渐减量[41]。(2)治疗过程中，注意观察患者生命体征，评估患者休息和运动时的呼吸、脉搏、血氧饱和度，如早期发现血氧饱和度下降时应及时进行处理。(3)对于免疫相关性肺炎患者，嘱其多卧床休息，减少体力消耗；胸痛明显者，协助取患侧卧位，指导患者深呼吸和咳嗽时用手按压患侧，采用局部按摩或转移注意力的方法缓解疼痛，必要时遵医嘱用止痛药；痰液量多者，鼓励其深呼吸，协助翻身及进行胸部叩击，指导有效咳嗽，促进排痰；痰液黏稠不易咯出时，鼓励多饮水，必要时给予雾化吸入；持续低流量吸氧，改善缺氧状况。(4)指导患者遵医嘱按时用药，勿自行停药或减量。(5)对于肺炎合并呼吸衰竭患者，采用高流量鼻导管吸氧可有效降低气管插管率，预防支气管痉挛等并发症。氧疗期间，密切观察患者精神状态、生命体征，加强气道管理，及时清除气道分泌物，保持呼吸道通畅，最大限度预防排痰困难等并发症。如氧疗30 min后病情仍无好转，甚至出现低氧血症者，及时告知医生，给予有创或无创机械通气[42]。

6 小 结

随着免疫治疗的进展及国内外ICIs的上市，越来越多的患者开始接受免疫治疗，由此导致的免疫治疗相关不良反应越来越多。与细胞毒性化疗药物相比，免疫抑制剂有其独特的不良反应及发生机制，这种独特的作用机制又导致了更高的发生率和更持久的反应。护理人员可通过对患者进行健康教育、定期评估、病情监测，早期发现新的症状和体征，出现不良反应时及时进行干预，提供有效的护理措施，从而保证患者安全用药。目前，国内外缺乏免疫治疗相关的护理共识及指南。在今后的工作中，除了加强护理人员免疫抑制剂相关知识的培训，增强护理人员对免疫治疗相关不良反应的早期识别与处理能力外，还需要建立免疫治疗相关不良反应的护理路径，为其护理提供科学指导，提高护理质量。