事件相关电位在自闭症谱系障碍中的应用研究进展*

郝汇睿，崔晓冰，董献文 综述，李恩耀 审校

(郑州大学第五附属医院/河南省康复医学重点实验室，河南 郑州 450052)

事件相关电位(ERP)为研究信息加工过程中的大脑皮层电位提供了一种客观方法，其是从脑电图数据中提取出来的实时非侵入性电活动。这些优势使ERP技术有可能成为一种客观衡量人类神经电生理特性的工具，并可发现潜在的信息处理机制。近20年来，关于自闭症谱系障碍(ASD)的ERP研究迅速增加。本文就ERP在ASD中的应用研究进展进行综述。

1 低水平初级加工——N100

N100是大脑接受外源性刺激后约100 ms出现的负相波，反映大脑对感觉信息的初级加工。N100会随着刺激物的物理特性发生显著变化。ASD与一系列的感觉加工异常有关，包括面部和情绪刺激的非典型处理及对知觉刺激的超敏感性和低敏感性。研究表明，ASD患者无法将不同感官信息恰当整合成准确而有意义的感知[1]。

许多ASD患者会在处理感觉信息方面遇到困难，这些困难的出现可能与无法预见即将到来的感官刺激有关。VAN LAARHOVEN等[2]将按键反应与以相同速度重放同一音调进行比较，结果显示，只有典型发育(TD)组N100波幅衰减效应显著。在ASD组中，声音的自我启动并没有伴随听觉N100的减弱，可能与患儿无法预测自己的听觉感觉行为后果相关。ASD患儿N100的异常可能表明了患儿感觉加工异常起始于初级加工阶段。

2 注意前加工——失匹配负波(MMN)

MMN是反映新奇刺激的ERP组件，代表对变化的注意前加工及一定程度的记忆功能，其可能还代表初级听觉皮层完整性及其对海马的投射。MMN的波幅和潜伏期表示皮层处理的早期阶段，代表自下而上的自动加工和自上而下的注意过程驱动的快速辨别能力，是感知加工的神经指标之一。

SCHWARTZ等[3]发现，ASD患儿对非言语声音刺激的MMN波幅显著降低，低年龄组MMN波幅较低，而成人组则表现出与TD组相等或更高的波幅。ASD患儿MMN波幅降低可能为早期(感觉)对环境异常刺激的反应降低，即患儿较难自动检测到环境异常。但HUDAC等[4]研究显示，年龄较大的ASD患儿MMN波幅会降低。GORIS等[5]研究显示，成人ASD患者MMN波幅降低，提示随着年龄增长，ASD听觉刺激的波幅逐渐降低。MMN与ASD患儿智力水平相关，低功能ASD患儿MMN波幅会增高[6]，高功能ASD患儿MMN潜伏期会缩短且波幅会降低[7-8]。以上研究结果的不一致表明，MMN的潜伏期及波幅与ASD的关系并非单纯的线性相关，而且与ASD患者的年龄、智力水平及刺激范式相关。随年龄增长，ASD患者MMN潜伏期缩短、波幅降低，并与智力水平呈负相关。

ASD患儿还表现为MMN所代表的情绪韵律的分辨力降低，其可能导致ASD患儿对情绪韵律变化的定向能力受损。学龄期ASD患儿词汇加工和韵律信息变化受损，在低水平的语音编码和辨别及随后的注意力转换过程中均出现缺陷。这些不同信息处理水平上出现的韵律加工缺陷可能是导致ASD患者社交沟通障碍的原因之一[9]。

3 知觉加工——N200

成人N200在刺激后200～300 ms达到峰值，儿童刺激后300～400 ms达到峰值[10]。N200波幅随年龄增长而降低，但也取决于任务表现：更好的表现与波幅呈负相关[11]。HMMERER等[12]研究显示，健康人从儿童期到青少年期N200波幅逐渐下降，可能与执行功能的改善有关。FAJA等[13]研究发现，相对于TD组，ASD患儿N200波幅总体上更高；对于典型ASD患儿，N200与灵活的认知行为表现有关，而对于不典型ASD患儿，其与抑制干扰信息和保持准确反应有关。提示，与同龄人相比，ASD患儿在抑制冲突信息时会募集更多的神经资源，但表现更差。ASD患儿虽然可募集更多的神经资源，但并未因此呈现出更好的行为表现。ASD患儿N200波幅与其行为表现呈负相关，N200可用来评价ASD患儿的行为表现。

4 认知及注意相关电位——P300

P300成分(包括P3a和P3b)是对刺激的更高级认知加工过程，成人在刺激后300～500 ms达到峰值，儿童在刺激后约600 ms达到峰值。荟萃分析显示，健康受试者P300潜伏期在22岁之前随年龄增长而逐渐缩短，随后稍延长，而波幅的变化轨迹则与之相反，年龄拐点发生在16岁[14]。P300潜伏期可能与智商呈负相关，而智商对P300波幅的影响仍有争议。

CUI等[15]荟萃分析显示，ASD患儿P3b波幅降低，P3a潜伏期、波幅及P3b潜伏期无明显差异。P3b波幅降低仅出现在Pz区域，可能为ASD患儿认知损害只发生在大脑的某个特定区域或部分区域信息处理受损。难以解释的是，ASD患儿P3b波幅降低是由于注意力和认知功能障碍或无关信息过度处理或二者兼而有之。

WANG等[16]采用视觉oddball范式进行相关研究，结果显示，ASD患儿P300波幅较高，提示ASD患儿在持续注意的后期可以得到一定程度的补偿。有研究发现，视觉刺激范式下ASD患儿顶叶P3b波幅更高，从注意资源分配的差异解释，顶叶P3b对刺激相关性和概率等任务操作更为敏感，对环境的依赖性较小[17]。

P3a与注意过程有关。VLASKAMP等[8]研究发现，ASD患儿P3a波幅增高，提示ASD患儿在注意水平上反应过度。尽管P3a由偏离刺激诱发，没有明显的认知反应，但在这一过程中，焦点注意力和工作记忆仍参与其中以促进决策。NOWICKA等[18]研究发现，ASD患儿在识别视觉呈现的名字时缺乏自我偏爱效应，注意网络功能受损。上述研究结果的不一致性表明，P300在ASD患儿中的复杂性与患儿年龄、智力水平及不同脑区的信息加工处理机制等因素相关，但与TD儿童相比，ASD患儿呈现P300波幅与潜伏期的明显异常。

5 面孔加工

面孔加工及面部情绪识别(FER)是ASD中常被研究的神经认知功能之一。ERP中与面孔加工最相关的成分有P100、N170、N290。

5.1P100和N170 P100是早期视觉注意力的指标，代表视觉定位和加工，是面部整体处理的早期阶段，对自上而下的注意过程非常敏感。在ASD患儿中，非社会性视觉刺激所诱发的P100会受损，缺乏自上而下的控制。N170对社会性刺激相较于非社会性刺激在枕颞部呈现更高的波幅，反映了与视觉加工相关的梭状回活动[19]。ASD患儿面孔加工异常主要表现为P100和N170对直立面孔和反转面孔的敏感性降低、反应减慢[20]及N170波幅降低[21]。N170存在半球偏侧化现象，即右枕颞区N170波幅比左枕颞区波幅高。ASD患儿N170半球偏侧化降低。

P100和N170遵循相对可预测的年龄相关轨迹。随着年龄增长，P100趋于更快、更小、更偏侧化；N170潜伏期缩短，并随年龄增长呈现非线性波幅变化(12岁左右波幅最低，青春期波幅会增高)[22]。健康人群的P100和N170对面部情绪及情绪强度敏感[23]。LUYSTER等[24]观察情绪类型和强度在ASD和非ASD患者面孔加工中的作用时发现，TD组P100表现出普遍的年龄相关性，即随年龄增长，P100波幅降低、潜伏期缩短；而ASD青少年组和成年组在情绪化面孔上表现为N170潜伏期延长，P100潜伏期与年龄无明显相关性。提示，N170对于预测ASD的情绪异常优于P100。

FER在幼儿期快速发展并持续到整个青春期，对于不同情绪类别有不同的发展轨迹。TD儿童通常在识别诸如恐惧或厌恶等负面情绪方面表现为波幅增高[25]。GARMAN等[26]研究发现，当向ASD患儿呈现成人面部表情和更微妙的“低强度”情绪时，尤其是愤怒等负面情绪时会呈现更大的FER缺陷[27]。LEUNG等[28]研究发现，ASD患儿在识别愤怒尤其困难时，与其他负面情绪(恐惧、厌恶和悲伤)的识别不同，ASD患儿对愤怒的识别并不会随着年龄增长而提高[25]。提示，这种特定情绪的FER在整个发育过程中可能会受到干扰。因此，对愤怒面孔的识别可能是唯一适合于捕捉ASD患者FER个体差异的方法。

5.2N290 婴儿N290是成人N170的发育前体。与TD婴儿相比，ASD婴儿从早期就表现出面孔视觉注意力轨迹的改变，即对他人眼睛的敏感度降低。ASD组FER准确度在所有年龄段的同龄人中都落后于TD组[25]。DAWSON等[27]研究发现，TD幼儿对恐惧和中性面孔的N290反应更快、波幅更高，而ASD幼儿对这两种表情反应相当。与同龄儿相比，ASD幼儿对恐惧面孔的N290反应较慢，N290头皮地形图显示不典型。此外，N290的反应速度与社会认知和感知的多个指标有关，对恐惧面孔反应更快的N290儿童有更好的联合注意力和社会导向，并对呈现痛苦表情者更感兴趣[27]。在婴幼儿期，ASD对中性和恐惧面孔的神经反应差异对儿童期和青春期ASD症状的发展轨迹具有重要的预测作用[29]。以上结果表明，ASD患儿自婴幼儿期即表现出对情绪识别的异常，因此N290的异常极有潜力成为早期诊断及预测ASD的重要指标。

6 语义加工——N400

N400效应已在14个月大的幼儿中得到了证实[30]。N400是语义处理和语义整合的一个公认标记。当语义整合较容易时，N400波幅降低；而当语义整合较困难时，N400波幅增高。重要的是，相关和不相关条件之间的波幅差异(即“N400效应”)并不是语言特有的。N400效应也可以在非语言模式中观察到，如对语义相关和不相关的图片或环境声音的反应。因此，对于当前范式来说，N400可用作独立于模态的语义加工和整合能力的评估。

ASD患儿对语言刺激的反应表现为N400语义启动效应的减弱或缺失，在视觉语义和听觉语义刺激中均表现为此异常效应，这支持了语言刺激的语义加工选择性受损的说法[31]。WANG等[32]研究发现，成人ASD患者在不一致的听觉刺激及语义环境下可诱发更高的N400波幅，且与孤独症谱系评定量表评分呈正相关。在TD儿童中，不一致的N400在额叶区域显著，而ASD患儿以后颞部和中央头皮区域显著。ASD的语义加工速度及程度不同于TD，且其具体加工处理机制会呈现不一样的表现。

7 执行功能

执行功能是控制目标导向行为的高级认知过程，与抽象思维、计划、认知灵活性和规则获取等过程有关。前额叶皮层是参与执行功能的重要脑区。执行功能在ERP表现为错误相关负电位(ERN)，以及随后出现的错误正电位(Pe)。ERN反映了错误监控的速度、自动修正和下意识加工[33]；Pe反映了一种更缓慢、更深思熟虑的错误监测形式，与错误后如何处理的决策相关[34]。执行功能对ASD患儿的日常生活有着广泛而重要的影响。与TD儿童相比，ASD患儿执行功能表现更差。

KIM等[35]采用Go/No-go任务进行研究时发现，高功能ASD患儿额-中央部位ERN和中央-顶区部位Pe波幅显著增高，且二者波幅与任务完成准确率呈正相关，Pe(而不是ERN)与数学成绩之间存在显著关联，与TD学龄前儿童组的另一项研究结果一致[36]，即Pe波幅的增加与数学技能有关，但与阅读能力无关。该研究还指出了在早期ASD患儿干预中纳入改善错误和冲突监控策略的重要性，即可最大限度地提高学业成绩。

SOKHADZE等[37]采用视觉oddball范式进行研究时发现，与TD儿童相比，ASD患儿ERN波幅显著降低、潜伏期延长，但未排除ASD患儿早期知觉过程或注意和工作记忆过程缺陷对ERN损伤的影响。ASD患儿存在大脑皮层异常连接，即大脑皮层中短距离连接过度和长距离连接不足[38]。大脑皮层连接异常可以解释ASD患儿倾向于关注细节而不是感知整体的原因。过分关注细节可能表现在认知测试中处理每一个试验的方法过于费力和无效，ASD患儿的行为习惯导致了对微小错误的过度关注，并且在错误发生后或需要努力做出适当反应时，可用性资源减少。KANG等[39]研究发现，ERN波幅与ASD青少年焦虑量表评分呈正相关，并与量表中的羞辱、拒绝、恐惧表现和社交焦虑评分呈现正相关。青少年ASD焦虑症状阐述了独特的神经机制。

8 感觉门控——P50

对不相关感觉输入的习惯化是大脑信息处理的一个重要功能，对一个刺激的注意需要同时自动抑制对另一个刺激的注意，P50是基于选择性注意的概念。在经典的听觉双声刺激(条件-测试任务)范式中，P50抑制率代表了ASD对无关刺激的自动滤过能力，与大脑前额叶、颞叶和海马损害相关，且能反映位于海马、前额叶背外侧皮质和丘脑的抑制性神经回路的复杂相互作用[40]。ASD患儿对无关刺激的自动抑制功能不正常，使得相关和无关刺激都能通过早期过滤，从而在任务背景下对刺激处理的后期阶段造成超载。在这种情况下，ASD表现为关键神经系统中兴奋/抑制比率的增加和高“皮层噪音”[41]。

HUNTER等[42]研究发现，ASD患儿条件刺激可诱发P50波幅降低，且条件刺激P50波幅与焦虑评分呈显著正相关。该研究并未发现ASD患儿整体感觉门控缺陷的证据。CRASTA等[43]研究发现，与TD儿童相比，ASD患儿感觉门控P50无明显缺陷，但其门控机制不同于TD儿童，且ASD患儿的P50与感统评估量表相关，感觉缺陷可能与感觉门控有关。上述研究所纳入的ASD患儿智力水平均正常。有研究表明，感觉门控随年龄增长逐渐改善，除年龄外，智力水平也是影响感觉门控的重要因素。智力水平正常ASD患儿感觉门控明显优于智力低下ASD患儿。而且，感觉门控与焦虑、感觉异常等ASD常见共患病具有相关性。但ASD患儿感觉门控与对听觉刺激以外的感觉刺激的过度敏感之间的关系尚不清楚。

9 小 结

ASD患儿在初级感觉、注意、认知、面孔及情绪识别、语义、执行功能、感觉门控等多项ERP指标方面存在异常。ERP可在注意、认知、面孔及情绪识别、执行功能等指标的潜伏期及波幅方面反映ASD患儿神经功能异常情况，其有望成为检测ASD的有前途的生物标志物。因此，应继续加大ASD患儿ERP机制研究，从而推动这一领域向前发展。

目前，ERP在ASD中的研究还存在许多问题：(1)刺激范式多种多样，某一参数变化会导致不一样的结果，需要加大对不同刺激范式的相关研究，发现采用更加符合ASD患儿特点的刺激范式；(2)大部分研究纳入的ASD患儿为高功能患儿，而低功能患儿的研究相对不足，需要加大对低功能患儿的研究；(3)研究纳入的样本量不足，以及研究多选取年龄偏大的患儿，对低年龄段的ASD患儿研究不足。以上这些问题需要进一步深化ERP在ASD领域中的应用研究。ERP有望在以下几方面进一步加强应用：(1)ASD的行为表现很难区分小年龄段，尤其是12个月以内的ASD婴儿的风险，ERP为临床ASD的诊断识别提供了重要的检测技术依据；(2)ASD的疗效评价缺乏客观的电生理指标，ERP为治疗干预效果的量化提供了较大的可能性；(3)ASD的异常机制尚未明确，ERP为进一步研究ASD的异常神经加工机制提供了检测手段。