改善2型糖尿病患者的不良心血管结局：GLP-1RA与SGLT-2i可联合应用吗？

王景如 刘素云

(河北医科大学第二医院心血管内科，河北 石家庄 050000)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是糖尿病患者死亡最常见的原因[1]。有研究指出高血糖可导致氧化应激、血管内皮受损和炎症[1]，而胰岛素抵抗又可使血糖升高、血管硬化、低密度脂蛋白水平升高，进而引起高血压和脂代谢紊乱等[2]，糖尿病、高血压、高血脂等CVD危险因素相互作用，大大增加了糖尿病患者不良心血管结局的风险[3]。已有研究[4]表明无心肌梗死病史的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者与有心肌梗死病史的非糖尿病患者患冠心病的风险相同，预防心血管并发症是T2DM患者治疗的一个关键目标。对T2DM采取降糖治疗的同时，降低血压、血脂及体重等CVD的危险因素可能使T2DM患者长期获益[5]。有研究[5-6]证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor， SGLT-2i)与胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist， GLP-1RA)可改善CVD的危险因素，其作用机制可能是互补或协同的，联合应用两种药物或可改善T2DM患者的不良心血管结局。

1 机制

1.1 SGLT-2i对心血管的作用机制

SGLT-2是表达在肾近端小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，对肾小管中90%的葡萄糖有重吸收作用，SGLT-2i可减少肾小管中钠和葡萄糖的重吸收[7]，其随后产生渗透性利尿作用可减少血浆容量，从而减轻心脏前负荷[8-9]。除以上机制外，SGLT-2i还可通过降低血压、改善血管内皮功能和血管硬化达到减轻心脏负荷的作用。已有试验[10-12]证明SGLT-2i能降低T2DM患者的夜间血压，减少患者因心力衰竭(heart failure， HF)而造成的再入院，降低心血管原因导致的死亡和全因死亡的发生率。

SGLT-2i可促进酮体(主要是β羟丁酸)的生成[13-14]。酮体是心脏的“超级燃料”，糖尿病和HF患者的心脏对葡萄糖氧化或摄取的能力受损时，酮体或支链氨基酸可成为替代能源为心肌供能[14]，心脏对其的利用优先于脂肪酸的氧化和葡萄糖的摄取，该作用可在线粒体水平上提高心肌把氧耗转化为工作效率的能力[13]，从而为衰竭的心肌提供能量，保护心功能。此外，有研究[15]发现恩格列净还可减弱转化生长因子-β1诱导的成纤维细胞的激活，并减少细胞外基质的重塑，而心脏成纤维细胞是影响HF的因素之一。

1.2 GLP-1RA对心血管的作用机制

GLP-1是一种摄入食物后从回肠远端和结肠释放的肽激素，在给予GLP-1RA后，可通过减少胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，从而增加胰腺β细胞的葡萄糖依赖的胰岛素分泌，降低血糖[16]，并能改善血脂、降低血压和减轻体重[17]。有实验[18]显示将利拉鲁肽和司美格鲁肽应用于构建的动脉粥样硬化模型的小鼠中能减小动脉粥样硬化斑块面积，此作用独立于血糖、体重及胆固醇浓度的降低，与氧化应激一起减少了动脉硬化斑块的形成。在该实验中还发现司美格鲁肽能减少较瘦小鼠模型的急性炎症系统的激活，这说明GLP-1RA减少动脉粥样硬化的作用可能是通过炎症介导的。

有meta分析[19]显示，在T2DM患者中应用GLP-1RA可降低因CVD造成的卒中、死亡等总体事件的发生率及肾脏疾病复合终点(大量蛋白尿、肾功能恶化、终末期肾病、肾脏原因导致的死亡)的发生率，且有试验[19-21]显示在T2DM患者中应用GLP-1RA极大减少了心肌梗死事件的发生，其可能通过预防冠状动脉闭塞、对心肌血管的影响及减少炎症等发挥作用，而SGLT-2i对HF的影响则主要通过即时利尿和血流动力学作用，两类药物以不同的机制降低患者糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)值、减轻体重、降低血压及CVD风险，这为两类降糖药物在T2DM患者中的联合应用取得更大的心血管获益提供了可能性。

2 两药联用降低CVD风险的可能性

一项艾塞那肽联合达格列净对比艾塞那肽或达格列净单药治疗对T2DM患者的有效性和安全性的临床试验(DURATION-8)[22]发现，艾塞那肽联合达格列净组与单药治疗组相比体重明显降低，HbA1c为8%～9%的患者比HbA1c>9%的患者体重降低更为明显，且在28周之后有持续降低的趋势，而单药治疗组则趋于平稳。此外还发现虽然对于血脂浓度的降低在组间比较时并无统计学意义，但观察到达格列净单药治疗组的轻微胆固醇增加的现象在联合治疗组减轻，这证明了两类药物在T2DM患者中联合应用降低CVD风险的可能性。

在另一项临床试验AWARD-10[23]中同样得到了相似的结论，与前者不同，该试验评估的是在T2DM患者中SGLT-2i与不同剂量的GLP-1RA类药物联合应用的疗效，即杜拉鲁肽1.5和0.75 mg与SGLT-2i在未完全控制的T2DM患者中联合应用24周的有效性与安全性。试验观察到1.5与0.75 mg的利拉鲁肽相比在改善心血管风险参数方面效果更加明显。接受1.5 mg利拉鲁肽治疗的患者基线体重、空腹血糖及收缩压(systolic blood pressure， SBP)下降，实现HbA1c<7.0%且体重下降≥5%而未有症状性低血糖的人数均优于安慰剂组和0.75 mg治疗组。此外还有研究(SUSTAIN-9)[24]发现，司美格鲁肽与SGLT-2i联合应用可明显降低T2DM患者的总胆固醇平均值、低密度脂蛋白浓度和甘油三酯浓度，但高密度脂蛋白浓度改变无明显组间差异。与SUSTAIN-9相比，AWARD-10试验中患者的体重下降较少，考虑可能的原因是在试验开始人群纳入时，患者服用SGLT-2i的时间不够，虽然两个试验均要求患者纳入研究前服用至少90 d的SGLT-2i，但在AWARD-10试验中仅11%的患者完成了上述要求。

以上临床试验研究的人群均排除了年龄较高的T2DM患者，对于在T2DM的老年患者中联合应用SGLT-2i与GLP-1RA是否具有同样的有效性及安全性尚未可知。在探究老年患者联合应用两类药物的真实世界的研究[25]中纳入了113例平均年龄(70.4±8.8)岁的糖尿病患者，进行了为期24周的观察。研究显示HbA1c基线值较高的患者HbA1c和体重改善更明显，SBP的改变在较高与较低的HbA1c基线值中相似，并且患者HbA1c与体重的下降在两类药物同时应用的治疗组中表现更加显著，SBP则在优先应用了GLP-1RA的组中改善更明显。但由于此研究纳入的样本量较小，该结论尚需大样本、多中心的临床研究进一步证实。

另外在以上研究[22-25]中观察到联合应用两类药物时最常发生的不良反应为消化系统的功能紊乱，其中恶心、腹泻、呕吐最为常见，但大多症状轻微，持续时间较短，低血糖事件发生较少，这表明两类药物联合应用具有一定的安全性。

心外膜脂肪是心血管的危险因素之一，其覆盖在心脏表面，包围冠状动脉，可分泌激素，释放促炎因子和致动脉粥样硬化的细胞因子，与动脉粥样硬化的发展和冠状动脉病变的严重程度密切相关[26-27]，减少心外膜脂肪有助于预防冠心病，而SGLT-2i 与GLP-1RA均被证实有减少心外膜脂肪的作用[28-29]，另有一些短期临床试验[30-31]观察到两种药物的联合应用可以减轻氧化应激，减少内脏脂肪，降低炎症因子水平而不增加不良反应风险。目前已有少量病例报道[32]在肾小球滤过率<30 mL/min的患者中联合应用两种药物仍具有安全性，并可延缓进展为终末期肾病的时间，降低死于肾脏疾病或CVD的风险，虽已有试验大都观察时间较短，联合应用的长期结局及安全性仍需试验观察，但这无疑是一个非常重要的发现，为临床上两类药物联合应用降低T2DM患者不良心血管事件的发生风险提供了依据。

3 总结与展望

SGLT-2i及GLP-1RA是近年来研究的有效的降糖药物，二者除了有效的降糖作用外，还可减少T2DM患者不良心血管事件，降低患者发生动脉硬化的风险。以上研究证明两种降糖药物在T2DM患者中的联合应用可降低其体重、SBP、血糖、甘油三酯和低密度脂蛋白水平等，且对肾功能受损的患者应用仍具有安全性，从而使T2DM患者在心血管结局上获益，但目前尚缺乏对糖尿病患者心血管结局直接影响的研究证据，且研究显示与SGLT-2i联用时，不同的GLP-1RA药物、剂量及二者联合治疗的顺序对降低CVD危险因素的效果也有所差异，故在未来的研究中仍需探索最佳的联合治疗方案，以期在发挥最佳疗效的同时将患者的不良反应降到最低。