雌激素在高血压及靶器官损害性别差异中的作用

杨玉亭 左庆娟 郭艺芳

(1.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050000； 2.河北省人民医院老年心血管内科，河北 石家庄 050000)

高血压是动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭以及终末期肾病的重要危险因素之一。流行病学研究显示，高血压的疾病流行特征存在性别差异。绝经期前女性高血压患病率低于同年龄组男性，但绝经期后女性高血压患病率迅速升高并超过男性。多项研究提示，雌激素在高血压发病风险以及靶器官损害的性别差异方面发挥着重要作用。现结合近年来发表的研究结果对这一现象进行总结分析。

1 雌激素

雌激素包括雌酮、17-β-雌二醇(17-β-estradiol，E2)和雌三醇，其中E2是体内最主要的雌激素，具有心血管保护作用。已知雌激素有三种受体，包括雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)、雌激素受体β(estrogen receptor β，ERβ)以及G蛋白耦联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)。E2通过与受体结合发挥调节作用[1]。

2 雌激素对血压的调节作用

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是一个复杂的系统。血管紧张素原在肾素的作用下转化为血管紧张素Ⅰ，后者在血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的作用下转化为血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ是一种很强的缩血管物质，不仅参与细胞的增殖和肥大，还能刺激醛固酮分泌，增加钠的重吸收，促进血压的升高。

研究表明RAAS的活性水平之间存在性别差异。Fernández-Atucha等[2]的研究发现，老年男性的氨肽酶A和ACE活性低于老年女性，而老年女性的ACE2活性高于年轻女性。Toering等[3]研究了在男性和女性中，不同钠摄入量与醛固酮水平、细胞外液容积的差异，结果显示，与女性相比，男性血浆醛固酮水平、细胞外液容积和收缩压明显升高。性别特异性的RAAS调控还包括老年雄性的肾血管紧张素mRNA和蛋白质表达高于雌性，而老年雌性的AngⅡ水平却高于雄性，血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R)抑制剂的反应也存在性别差异[4]。这种性别差异可能与雌激素活性水平有关，因为雌激素可对RAAS多种活性成分发挥调控作用。雌激素具有增加ACE2和血管紧张素1-7(angiotensin 1-7，Ang1-7)活性的作用。ACE2可将AngⅡ转化为Ang1-7，肾素酶也具有相似作用。Ang1-7是一种通过Mas受体表达具有生物活性的血管扩张剂，能刺激一氧化氮(nitric oxide，NO)的释放，对心脏具有保护作用[5]。总之，雌激素可减少AngⅡ的产生并降低AT1R水平，从而导致RAAS活性的变化。

2.2 交感神经系统

交感神经系统在高血压发展过程中起着关键作用。它通过影响血管、心脏与肾脏的功能来调节动脉血压。Huang等[6]的研究发现，中国男性高血压患者的交感神经系统活性高于女性，并且与24小时动态血压独立相关。这一研究结果提示高血压患者交感神经活性存在性别差异，推测雌激素可能在其中发挥调控作用。

在大脑中，下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)在自主神经功能中发挥重要作用，雌激素可能以性别特异性的方式通过与激素受体结合影响PVN[7]。新近研究表明，与绝经前组相比，绝经后早期组的压力反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)明显降低。此外，logistic回归分析[8]表明，BRS也对绝经后早期组的高血压前期状态有显著的预测作用。这很可能是雌激素对自主神经系统直接作用的结果，对交感神经发挥抑制作用。在动物实验中发现，在卵巢切除的大鼠中，用选择性激动剂激活PVN和延髓腹外侧的ERβ可减弱交感神经活性，降低醛固酮诱导的高血压[9]。Lagunas等[10]研究了雌激素或特异性的激动剂对卵巢切除成年雌性大鼠下丘脑精氨酸加压素免疫反应性的影响，结果发现雌激素通过与ERβ和GPER结合使卵巢切除大鼠中精氨酸加压素免疫反应神经元的数量明显减少。这些研究提示雌激素可能通过抑制BRS并阻止其与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，进而抑制交感神经系统活性。

2.3 肥胖

肥胖的患病率迅速增加，尤其是女性。高血压患病率与身体质量指数增加有关，60%～70%的成人高血压可直接归因于肥胖[11]。肥胖通过多种机制导致血压升高，交感神经激活是其重要因素之一。交感神经系统激活后可显著提高RAAS活性，通过收缩动脉以及增加水钠潴留来升高血压水平。

男性和女性的脂肪分布存在明显不同。女性的脂肪通常沉积在皮下和臀部或外周区域(梨状或外周型肥胖)，而男性的脂肪则倾向沉积于腹部，表现为腹部或内脏脂肪较多(苹果状或中央型肥胖)[12]。除了脂肪分布存在差异，两性之间的脂肪代谢也存在差异。对健康女性腹部皮下和内脏脂肪区的脂肪细胞进行比较，发现腹膜内的脂肪细胞比皮下脂肪区小20%～30%，而男性腹部这两个区域的脂肪细胞大小相似[13]。在动物实验中发现，高脂饮食小鼠的脂肪前体细胞增殖和分化为成熟脂肪细胞的程度明显高于标准饮食小鼠。且卵巢切除术去除激素影响后，皮下脂肪垫中脂肪细胞的增殖能力会减弱，但内脏脂肪没有变化。这些结果表明，雌激素对不同部位脂肪的前体细胞有不同的影响[14]。雌激素可减少脂蛋白脂酶的表达，脂蛋白脂酶是脂肪细胞摄取脂肪的基础，增加了激素敏感脂肪酶的表达。雌激素还能下调脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ及脂肪生成相关基因，以及增加皮下脂肪细胞中α2-肾上腺素受体的数量，但未改变β-肾上腺素受体的表达[12]。由上述研究可见，雌激素在调节脂肪形成与分布方面具有重要作用。

2.4 氧化应激

氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)和抗氧化防御系统之间不平衡的结果。ROS在细胞信号传导和维持组织稳态中起重要作用。在病理条件和环境应激下，ROS水平可显著增加，并可能导致细胞结构的损伤。氧化应激与高血压的发生有关。

许多基础和临床研究证明氧化应激存在性别差异。Díaz等[15]的研究发现，雌性大鼠的肝线粒体产生的过氧化氢水平较低，黄嘌呤氧化酶活性较低。此外，与糖尿病雄性大鼠相比，糖尿病雌性大鼠的肝脏线粒体谷胱甘肽氧化水平和脂质氧化水平较低。卵巢切除会引起氧化应激，而雌激素替代疗法可预防氧化应激的发生[15]。有研究者[16]发现，雌激素缺乏可增加髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的水平，雌激素替代治疗后可有效降低MPO的活性。MPO是氧化系统的主要组成部分，具有强大的促动脉粥样硬化作用。在卵巢切除的大鼠中，雌激素补充治疗可增加血红素加氧酶的表达，降低血压，并减少心血管缺血的发生[16]。雌激素还可通过激活内皮型一氧化氮合酶和ER相关的机制刺激内皮细胞，使NO水平升高[17]。氧化应激还可受到同型半胱氨酸的影响。一项大型横断面研究[18]发现，男性同型半胱氨酸水平明显高于女性，这表明同型半胱氨酸水平也存在性别差异。

2.5 内皮功能

内皮功能障碍与氧化应激和血管炎症有关，通过降低血管舒张物质(如NO)水平，增加内皮素水平，从而调节血管张力。

临床研究表明，绝经后女性内皮功能障碍与E2水平降低之间存在重要联系。在围绝经期早期，血管内皮功能和动脉顺应性开始降低，在围绝经期晚期至绝经后早期变得更加明显[19]。Riedel等[20]的研究发现，雌性大鼠血管中β1-肾上腺素受体和β3-肾上腺素受体的mRNA表达水平高于雄性大鼠。卵巢切除术后可降低上述受体的表达水平，但是雌激素替代治疗可恢复。卵巢功能和雌激素水平的下降可影响血管功能。也有研究表明，雌激素通过与受体结合促进胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)的激活，上调细胞周期蛋白D1的表达，从而导致内皮细胞增殖。雌激素还可抑制PI3K/ERK1/2途径，上调微囊蛋白的表达从而促进内皮祖细胞的增殖，进而对血管内皮产生有益影响[21]。此外，E2可能参与了氧化型低密度脂蛋白摄取的调节，而氧化型低密度脂蛋白的摄取依赖于ER的激活。E2还能减少人单核细胞来源的巨噬细胞中胆固醇酯的积累[22]。综上所述，这些数据表明E2通过多种机制调节内皮功能。

3 雌激素对高血压靶器官损害的调节作用

3.1 心肌肥厚

随着高血压的进展，心肌细胞和细胞外基质会发生变化，逐渐发生心肌肥厚。心肌肥厚起初表现为适应性和代偿性肥厚，随着应激因子的持续刺激，会演变成病理性肥厚。肥厚过程中，男性和女性之间存在不同的分子机制，其中许多机制可能与雌激素有关。

高血压诱导的左心室肥大的病理生理过程中存在性别差异，男性比女性更容易出现心室肥大和功能障碍。Kuneman等[23]研究了2007—2018年期间重度主动脉狭窄患者行主动脉置换术后左心室重塑和预后的性别差异，结果表明，与男性相比，女性的左心室质量更轻、体积更小。在行主动脉置换术后，女性患者的预后也优于男性。在动物实验[24]中发现雌性大鼠的射血分数和心脏指数高于雄性大鼠，但心功能下降速度、左心室肥大和纤维化程度低于雄性大鼠。雌激素可能以性别特异性的方式影响心肌肥厚。一项基于人群的临床试验研究[25]发现，绝经后妇女比同龄非绝经妇女患心血管疾病的风险更高，绝经早期的妇女比绝经晚期的妇女患心血管疾病的风险更高。基础研究[26]表明，雌激素的缺失会加重左心室肥大，而雌激素替代治疗会延缓雌性动物卵巢切除术模型中左心室肥大的发展。雌激素通过与ERα和ERβ受体结合介导其抗肥大作用。ER在病理性刺激下会抑制MEK1/2-ERK1/2-ELK1级联信号反应，从而改善肥厚性基因重编程和肥厚性应答。ER也可通过激活PI3K/Akt以及PI3K/MCIP1信号通路使钙调神经磷酸酶表达受损[27]，从而改善心室肥大。

3.2 肾脏疾病

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是高血压介导的另一类靶器官损害。随着年龄的增长，CKD的患病率也会增加。CKD的病理生理基础是肾脏形态、血流动力学和功能的改变。一项基于人群的研究表明，CKD的流行病学在性别上有所不同，女性患病风险大于男性，尤其是在CKD 3期阶段。但在开始进行肾脏替代治疗的患者中男性占多数。在CKD的预后中，性别之间的差异也很明显。透析前CKD患者中，男性死亡率高于女性[28]。此外，肾脏疾病在动物实验中也表现出性别差异。与雌性大鼠相比，雄性大鼠的蛋白尿明显升高，皮质组织损伤、间质炎症和纤维化的程度加重[29]。女性的肾功能下降速度低于男性可能是由于雌激素的保护作用。研究[30]显示，接受双侧卵巢切除术的绝经前妇女(尤其是年龄<45岁的女性)发生CKD的风险较高。一项使用棉鼠模拟老年人群中自发性CKD的研究[31]发现，肾小管中存在ERα和ERβ两种ER，它们均与肾囊性病变、炎症和纤维化相关。雌激素可能通过触发β-catenin信号通路激活ERα和GPER调节细胞增殖，有助于肾小管上皮损伤后的正常再生[32]。雌激素对RAAS各成分的抑制作用也可降低肾小球损伤和肾小球硬化风险。一方面，雌激素可能通过减少肾素和ACE的合成及增加血管紧张素原的合成而具有肾脏保护作用[33]。另一方面，雌激素通过血管紧张素Ⅱ2型受体和ACE2的信号传导来降低动脉压[34]。此外，雌激素对NO的刺激作用可能会减少膜细胞和基质的产生，减弱血管收缩和钠的再吸收，促进CKD的进展[35]。关于雌激素对CKD的影响尚需深入探讨。

4 总结和展望

性别差异是重要的生物学现象。深入了解性激素对高血压及相关靶器官损害发生和发展的影响具有重要意义。两性之间雌激素的水平差异可在一定程度上解释这些性别差异。明确雌激素在高血压及靶器官性别差异中的作用机制，有助于采取更有针对性的治疗策略，进一步提高高血压的防治水平。