D-二聚体和血小板与淋巴细胞计数比值与儿童过敏性紫癜性肾炎发病的研究进展

卢 毅 李玉芬 逯晓妮 王 静 卢丹丹

1.牡丹江医学院附属红旗医院儿科，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属第二医院儿科，黑龙江牡丹江 157000

过敏性紫癜是一种首发症状多表现为大小不等的红色瘀点瘀斑的皮肤紫癜，可有关节疼痛、腹痛、消化道出血、肾损伤等症状的疾病，其中最严重的为肾脏损伤[1]，这也是影响患儿生活质量的最主要的因素。本病大多呈自限性，但有部分患儿预后不良、病情迁延，这是因为大多数过敏性紫癜性肾炎的患儿尿常规常表现为血尿、蛋白尿，但缺乏特异性，有一部分患儿起病隐匿，难以及时发现，肾穿刺是过敏性紫癜性肾炎的诊断金标准，但对患儿的伤害较大，家属多难以接受，故许多肾型的患儿难以及时发现而导致难以挽回的严重后果，因此能否找寻到一个能对临床诊断及治疗有意义且简便易得、伤害性小的实验室检查指标至关重要。 过敏性紫癜患儿的D-二聚体及血小板与淋巴细胞计数比值在合并肾脏损伤的情况下明显增高，且血常规和凝血常规简单易得，因此在过敏性紫癜性肾炎的早期诊断中可能有重要作用。

1 过敏性紫癜性肾炎

1.1 过敏性紫癜

过敏性紫癜又称亨-舒综合征，是以小血管病变为主的一种免疫性出血性血管炎， 常发生于学龄期儿童，10 岁以下的儿童约占90%[2]， 平均发病年龄为6岁，男孩发病多于女孩，全年均有发病，多发生在秋季和冬季[3]，常有皮肤紫癜样改变，为非血小板减少性紫癜，常伴有关节炎或关节痛、腹痛、消化道出血及肾损伤等临床表现。 在韩国，过敏性紫癜的年发病率为每100 000 名儿童55.9 例，其中过敏性紫癜性肾炎的发病率为0.2227%[4]。 过敏性紫癜通常是自限性疾病，但伴随的肾炎可能会引起严重的并发症，过敏性紫癜性肾炎是影响过敏性紫癜患儿预后的主要因素。

1.2 过敏性紫癜的病因及发病机制

1.2.1 过敏性紫癜的病因 发病前1～3 周多数患儿常有上呼吸道感染史， 其中约有50%患儿有链球菌感染史，研究表明，有A 组乙型溶血性链球菌、幽门螺杆菌[5]、肺炎支原体感染史的儿童，过敏性紫癜性肾炎的发病率较高[6]。 除感染因素外，食物、药物的过敏及某些疫苗如乙肝、狂犬、流感、麻疹、流脑、白喉疫苗的接种可能诱发过敏性紫癜的发生， 遗传因素也可能与儿童过敏性紫癜发病相关， 但均无确切证据证明其相关性[7]。

1.2.2 过敏性紫癜的发病机制 由于发病时免疫反应增强，T 淋巴细胞及B 淋巴细胞活性增强， 大量的免疫复合物产生，其中以免疫球蛋白A（immune globulin A，IgA）为主，大量的免疫复合物沉积于血管壁引起全身微小血管炎症反应。 除免疫系统外，凝血机制对过敏性紫癜的发病也至关重要。过敏性紫癜患者在白细胞破坏的同时， 因血小板异常而导致内皮细胞的破坏，使得内源性凝血系统激活，导致机体的凝血系统功能异常而发生机体局部组织的缺血坏死。过敏性紫癜性肾炎常表现为肉眼血尿或镜下血尿及蛋白尿或管型尿，症状大多出现于紫癜发生后的2～4 周，也可出现于皮疹消退后或疾病静止期，其中有少数患儿发病隐匿，尿常规结果常无异常表现，过敏性紫癜性肾炎的发病率随过敏性紫癜的患病时间延长而增高，且病情轻重不等， 重症患者可出现肾功能衰竭和高血压。 虽然半数以上患儿的过敏性紫癜性肾炎为自限性，可自行痊愈，但少数患儿的过敏性紫癜性肾炎会迁延或反复，对患儿的肾脏造成损害，导致患儿病情迁延不愈甚至死亡，严重影响患儿的生存质量和生命健康，其中有大部分原因是临床医生缺乏特异性的实验室检查手段而未能及时发现少数隐匿起病的过敏性紫癜性肾炎的发生，故是否能够找到一种能够早期有效反映肾型的实验室检查指标对患儿的预后有着重要的意义。

1.3 过敏性紫癜性肾炎的病理改变

过敏性紫癜的发病机制主要为IgA 沉积在小血管壁而引起小血管炎，导致血浆外渗于结缔组织之下引起炎症反应。 过敏性紫癜性肾炎患儿的肾小球系膜区常沉积大量的IgA 免疫复合物，IgA 有IgA1 和IgA2 两种亚型，血液循环中有90%为IgA1，10%为IgA2[8]。 这是因为过敏性紫癜患儿不能进行正常的IgA1 糖基化[9-10]，导致大量的低乳糖糖基化IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）形成[11]，由于半乳糖残基的缺失，肝脏的唾液酸糖蛋白受体难以精准识别并与Gd-IgA1 结合，肝脏无法正常摄取和利用IgA[12]，导致免疫复合物在患儿的皮肤、胃肠道、关节、肾脏等部位沉积增多。 此外，这些IgA 复合物能够影响糖基化的机制，这是因为某些细胞因子可以被系膜细胞激活产生，并且Gd-IgA1 的形成可能被其促进[13]，而大量的Gd-IgA1 沉积于肾小球系膜细胞可能引起过敏性紫癜性肾炎[14]。 虽然肾活检是过敏性紫癜性肾炎的确诊手段，但由于其对患儿肾脏造成的损害较大，且操作不易， 故大多数家长拒绝接受此方法来诊断疾病，因此，寻找有效且伤害较小、容易操作的检查手段对过敏性紫癜性肾炎的预防、诊断及治疗至关重要。

2 D-二聚体及血小板与淋巴细胞计数比值与过敏性紫癜性肾炎

2.1 D-二聚体与过敏性紫癜性肾炎的关系

D-二聚体是一种特殊的纤维蛋白降解产物，是纤维蛋白降解产物中的最小片段，它具有稳定性和特异性，参与微血栓的合成，在机体高凝状态时起重要作用，当患有血栓性疾病时会显著升高[15]。 D-二聚体水平增加在临床上常见于多种凝血异常性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血等疾病。过敏性紫癜是一种免疫性出血性炎症， 当发生炎症反应时，血管内皮细胞会发生损伤， 激活内源性和外源性凝血，机体的凝血机制出现异常，机体呈现高凝状态，血小板功能增强，各种凝血因子的活性增加，血管内微血栓生成[16]。 在紫癜的急性期时机体的凝血系统被激活，而过敏性紫癜性肾炎患儿的凝血功能紊乱更加严重。研究结果表明，D-二聚体与重症肺炎支原体肺炎[17]、强直性脊柱炎[18]、系统性红斑狼疮[19]等疾病相关，疾病的诊断、治疗及预后状态也与D-二聚体水平相关。研究发现，D-二聚体的水平越高，过敏性紫癜性肾炎患儿的肾损伤越严重[20]，预后也越差。 张颖等[21]研究显示，过敏性紫癜患儿中D-二聚体明显增高者占27.9%（61/219）， 其中过敏性紫癜性肾炎患儿占20.5%（45/219），D-二聚体升高比例显著高于肾未损伤组患儿，差异有统计学意义（P＜0.05），提示患儿的D-二聚体水平越高，过敏性紫癜合并肾脏损害的概率越大。 因此对于预防过敏性紫癜患儿发生肾损伤来说，D-二聚体水平的检测至关重要。

2.2 血小板与淋巴细胞计数比值与过敏性紫癜性肾炎的关系

2.2.1 血小板与炎症及免疫反应 血小板源于骨髓巨核细胞[22]，是从巨核细胞上脱落的一种胞质小块，并非严格意义上的细胞，血小板表面有大量的凝血因子吸附，参与机体的凝血机制。 当机体的血管受到损伤时，血小板功能增强，促进多种凝血因子释放，使血小板黏附、激活、聚集在受损的血管壁上，从而达到止血的目的。此外，有研究结果显示，血小板也介导炎症和免疫反应，与动脉粥样硬化[23]、肿瘤[24]、败血症[25]、自身免疫性疾病[26]等多种疾病密切相关。 过敏性紫癜性肾炎患儿的血管内皮细胞因受到炎症反应的影响而损伤，导致胶原纤维的暴露，血小板的功能亢进，血小板计数增多[27]，血小板加速释放并黏附、聚集在血管表面[28]，导致肾脏的损伤而影响患儿的预后。 Elmas 等[29]的研究显示，在107 例过敏性紫癜患儿中有41.1%的患儿血小板计数升高，有28 例（26.1%）有肾脏损害，其中60.7%（17/28）的肾脏受累患者血小板计数升高，且肾损伤患者的平均血小板计数明显高于无肾损伤患者，得出血小板计数是过敏性紫癜肾损害的重要危险因素的结论。 有研究发现，血小板不仅在机体的凝血功能中起重要作用，而且对炎症反应等也起到了重要的调控作用[30]。 血小板在肾小球毛细血管中大量聚集、黏附，在血管内形成微血栓而造成阻塞，使肾小球的血液供应大量减少， 导致肾小球毛细血管收缩，肾血流量减少，使肾脏功能减退，造成肾损伤[31]。 而血小板的大量激活释放大量炎症介质，可促进炎症细胞的聚集而增加血管的通透性， 使肾小球血管出现坏死、出血而引起肾功能的减退。随着患儿的血小板计数增高，过敏性紫癜性肾炎发生的概率越大。

2.2.2 淋巴细胞与炎症及免疫反应 一般情况下，机体的CD4+T 细胞和CD8+T 细胞维持动态平衡， 使机体的免疫功能处于平衡状态，当机体发生炎症反应时，T淋巴细胞总数或CD4/CD8 发生变化[32]，同时，B 淋巴细胞的发育和免疫球蛋白合成被T 淋巴细胞调节的功能也会受到影响，可能发生免疫功能紊乱和各种病理改变， 机体免疫功能紊乱，T 淋巴细胞不能正常发挥其免疫应答作用[33]。调节性T 细胞（regulatory cells，Treg）是具有免疫抑制作用的功能亚群，在生理状况下，辅助性T 细胞17（T helper cell 17，Th17）与Treg细胞处于相对平衡的状态， 但过敏性紫癜患儿的Th17处于优势状态，引发免疫反应，对机体造成损伤[34]。 刘梅等[35]研究显示，过敏性紫癜性肾炎的患儿血液中的淋巴细胞亚群数量明显下降， 尤其是CD3+、CD4+及CD19+淋巴细胞的数量显著降低。

2.2.3 PLR 与过敏性紫癜性肾炎的炎症及免疫反应血小板与淋巴细胞计数比值可反映机体炎症， 它同时结合血小板和淋巴细胞的免疫反应途径， 对机体的炎症反应变化起到了重要作用， 且与多种肿瘤的预后及临床症状的严重程度相关[36]，对肝细胞癌[37]、肾细胞癌[38]、大肠癌[39]和乳腺癌[40]患者的诊断及预后有很大的价值。血小板对机体的炎症反应起到了重要的调控作用，同时淋巴细胞释放的细胞因子也可调控血小板的功能，血小板也可对淋巴细胞遭到破坏的血管起到黏附和吸附作用，淋巴细胞在全身炎症反应中的大量凋亡可以引发血小板的功能增强。因此血小板与淋巴细胞计数比值可以反映机体的炎症及免疫反应，且血小板与淋巴细胞计数比值作为一个比值结果，稳定且可以直接通过血常规结果反映，具有简便易得的特点，可以反映过敏性紫癜性肾炎患儿体内炎症反应与免疫反应之间的平衡关系，在临床诊断及治疗方面有非常重要的作用。

3 小结

过敏性紫癜是一种免疫性出血性血管炎，其病因及发病机制目前为止尚不明确，研究认为该病可能与微生物感染、食物、药物的过敏及某些疫苗的接种等有关，其中感染与过敏性紫癜的发生密切相关。 过敏性紫癜多发于学龄前儿童，男孩发病多于女孩。 过敏性紫癜常累及皮肤、胃肠道、四肢关节及肾脏，其中肾脏的症状是影响过敏性紫癜预后的最主要因素。综上所述，过敏性紫癜的诊断和预后的判断需要有效且简便易行的指标，D-二聚体、血小板与淋巴细胞计数比值两者联合可能对疾病的诊断和患儿预后有着重要的临床意义。 近年来过敏性紫癜的发生率越来越高，且肾型的发生屡见不鲜，故找寻能够有效诊断早期肾功能损害和判断预后的实验室检查指标在临床上具有重要意义，D-二聚体和血小板与淋巴细胞计数比值联合检测在过敏性紫癜性肾炎的诊疗方面证据仍不全面，还需进行进一步的研究以期在过敏性紫癜性肾炎的早期诊断和预后方面起到至关重要的作用。