肝癌肝移植研究进展

王纪玲，叶研硕，李巍（吉林大学中日联谊医院肝胆胰外科，吉林 长春 130033）

肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是我国第4 位常见恶性肿瘤［1］。肝移植是肝癌根治性治疗的重要手段之一，不仅可以根除肿瘤病灶及硬化的病肝，又可避免肝切除术后肝功能不足的相关并发症。因此，肝移植对治疗伴有肝硬化的肝癌及不可切除肝癌具有明显优越性。但是，由于免疫抑制剂的应用，肝癌肝移植术后肿瘤复发转移往往更难以控制，成为肝癌肝移植术后治疗的难点。为更合理有效地利用供肝资源，合理选择肝移植适应证尤为重要。本文就当前肝癌肝移植方面的最新进展加以综述，以期为临床实践提供参考和帮助。

1 肝癌肝移植的适应证及疗效

1.1 米兰标准：米兰标准于1996 年由意大利癌症专家Mazzaferro 教授提出，是目前国际上使用最为广泛和公认的肝癌肝移植标准［2］。其具体内容为：① 单个癌灶直径≤5 cm；② 多发癌灶≤3 个，每个直径≤3 cm；③ 无大血管侵犯及淋巴结和肝外转移。符合米兰标准的肝癌肝移植受者，其术后1、3、5 年总体生存率（overall survival，OS）始终高于80%，与良性肝病受者相比无统计学差异［3］。但米兰标准未纳入肿瘤生物学行为和肝储备功能等因素，因而将大量可能通过肝移植获益的肝癌患者排除在外。

1.2 美国加州大学旧金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）标准：随着对肝癌认识的加深和临床经验的积累，新的肝癌肝移植标准相继被提出。美国学者Yao 等［4］于2001 年提出了UCSF 标准，即① 单个肿瘤≤6.5 cm；② 多个肿瘤数目≤3 个，病灶最大直径≤4.5 cm，累计直径≤8 cm；③ 无肝内大血管浸润和肝外转移。此标准使肝移植获益人群扩展了约20%，且研究发现符合UCSF 标准的肝癌肝移植受者的5 年无瘤生存率（progression free survival，PFS）为96.7%，与 符合米兰标准者相比无显著差异［5］。最近一项涉及5 569 例患者的Meta 分析研究也得到了相似的结果［6］。但UCSF 标准也只局限于对肿瘤直径的改变，也未纳入肿瘤生物学行为和肝功能等相关指标。

近年来，有人将UCSF 标准与氟-18-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层成像（18Ffluorodeoxyglucose-positron emission tomography-CT，18F-FDG-PET-CT）相结合以弥补其不足。Hsu 等［7］结合18F-FDG-PET-CT 和UCSF 标准进行了一项研究，将肝癌患者分为低危组（符合UCSF 标准、FDG 阴性）、中危组〔超出UCSF 标准、FDG 阴性；FDG 阳性、肿瘤与非肿瘤比（tumor to nontumor ratio，TNR）＜2〕和高危组（FDG 阳性、TNR ≥2）。结果显示，低、中和高危组的肝移植术后肝癌复发率分别为3.6%、16.4%和66.7%，FDG 阳性的肝癌受者复发更早。

1.3 复旦标准：鉴于我国肝癌发病率较高，初诊时多数处于中晚期，患者常伴有乙型病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）及肝硬化等特点。樊嘉等［8］于2006 年提出了适合我国国情的上海复旦标准：① 单发肿瘤直径≤9 cm；② 多发肿瘤≤3 个，最大肿瘤直径≤5 cm，直径总和≤9 cm；③ 无大血管侵犯（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）、无淋巴结转移及肝外转移。基于此标准，对上海7 个肝移植中心的肝癌肝移植受者进行了分析，移植后1 年和5 年的OS 和PFS 分别为85.8%、78.1%和59.9%、52.6%，与符合米兰标准者的1 年和5 年的OS 和PFS（86.6%、78.8%和65.2%、55.7%）相比无统计学差异，验证了复旦标准的可行性，在未降低术后OS 和PFS 的同时扩大了肝癌肝移植适应证范围［9］。余斌等［10］基于SEER 数据库的一项回顾性分析结果进一步证实，复旦标准在不降低OS 的情况下，拓展了单发肝癌肝移植受者范围。同时，该标准也适用于西方人群。

1.4 杭州标准：2008 年郑树森院士创新性地将血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平和组织学分级纳入肝癌肝移植的评价标准，由此诞生了杭州标准［11］，即① 肿瘤无大血管侵犯和肝外转移、累计直径≤8 cm；② 肿瘤累计直径＞8 cm，但术前血清AFP 水平≤400 μg/L，且组织学分化为高、中分化。他所在的移植中心对195 例肝癌肝移植患者进行随访，结果显示符合杭州标准的肝癌肝移植受者术后1、3、5 年的OS 和PFS 与米兰标准组相似，分别为92.8%、70.7%、70.7%和83.7%、65.6%、62.4%，差异均无统计学意义。杭州标准将肝移植获益人群扩大了37.5%。但术前需要肝穿活检对肝癌进行的组织分化程度评估，这可能会带来肿瘤针道扩散的风险；由于肿瘤的异质性，同一肿瘤的不同部位以及不同部位的多发肿瘤的分化程度不一致，术前肿瘤组织学分级的可信度不高［12］。Gao 等［13］的研究也发现符合米兰标准的肝癌肝移植术后1、3、5 年的OS 与杭州标准内的患者差不多，均在80%以上，但米兰标准组患者术后1、3、5 年的复发率明显低于杭州标准组，分别为3.7%比8.8%、8.8%比8.3%、15.3%比15.3%。但也有研究表明米兰标准与杭州标准的肝移植患者OS 和PFS 差异无统计学意义，且同样适用于西方人群［14］。

此外，国际上以米兰标准为基础相继衍生出了匹兹堡标准、日本标准（东京5-5 标准）、韩国标准（Asan 标准）和Up-to-Seven 标准等，国内也先后产生了华西标准和三亚共识等标准，均在不同程度上扩大了肝移植的适应证范围，使更多的肝癌患者因肝移植受益。

Mazzaferro 等［15］在 提 出 米 兰 标 准 和Up-to-Seven 标准后于2018 年开发了Metro-ticket 2.0 模型。根据该模型，肝移植患者术后5 年OS 达到79.7%。最新1 项纳入60 850 例肝癌患者的Meta 分析表明，与符合米兰、UCSF、UPTS 和AFP 标准的肝移植相比，使用Metro-ticket 2.0 模型选择移植的受者具有最高的1、3、5 年PFS 和最佳的1 年和3 年OS，而5 年OS 在米兰标准的肝移植受者中最佳［16］。目前这些扩展标准的应用相对不够广泛，术后OS 和PFS等还有待于大宗病例分析做进一步评估。

2 降期治疗后肝移植

降期治疗的目的是使超适应证标准的肝癌患者获得肝移植的机会，主要包括肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和放射治疗等［17］。多项研究发现超米兰标准的肝癌患者经降期治疗后再移植，术后OS 和米兰标准的肝癌肝移植受者相似［18］。Mazzaferro 等［19］的1 项研究提示超米兰标准但没有血管侵犯的肝癌患者在降期治疗成功后行肝移植也能获得良好的疗效。

目前对于降期治疗的适应证和终点尚无统一标准。美国将UCSF 降期标准［20］作为肝癌肝移植降期治疗指征，即符合以下任一条件者：单个肿瘤直径≤8 cm；2 或3 个肿瘤，每个肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤8 cm；4 或5 个肿瘤，每个肿瘤直径≤3 cm，全部肿瘤直径总和为≤8 cm。我国根据《中国肝癌肝移植临床实践指南（2021 版）》建议，提出降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者［21］。降期治疗的手段主要局限在局部治疗方面，近年来兴起的免疫治疗和分子靶向治疗为降期治疗提供了新的选择，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和免 疫 检 查 点 抑 制 剂（immune check point inhibitor，ICIs）。到目前为止，仅有少量病例报告了ICIs 在移植前作为肝癌桥接或降期治疗的手段，且各研究的结果差异很大，移植前ICIs 停药时间过短可能会增加术后急性排斥反应的风险［22］。Aby 等［23］报道了1 例肝癌患者在接受了纳武利尤单抗治疗成功降期后行肝移植，术后虽出现急性排斥反应，但患者在移植术后16 个月肝功能恢复正常，且无其他排斥反应发生。

3 补救性肝移植

补救性肝移植是指在肝癌肝切除后复发的基础上进行肝移植。其可在一定程度上缓解了供肝短缺问题，同时推迟了移植手术和免疫抑制剂带来的风险，并通过肝切除术降低了肝癌患者等待肝移植过程中的肿瘤进展的风险。虽然补救性肝移植也存在一些不足，由于患者有肝切除史，腹腔组织黏连严重，解剖结构异常且多存在门静脉高压，增加了手术难度及并发症发生的风险。但近年来多项研究表明肝癌补救性肝移植疗效与一期肝移植相近，优于再次肝切除。张全保等［24］对我国256 例肝癌肝移植患者进行回顾性分析发现行补救性肝移植的肝癌患者术后1、3、5 年OS 和PFS 与一期肝癌肝移植组患者相近，无统计学差异。另有1 项纳入了20 项研究涉及9 879 例肝癌患者的Meta 分析结果显示，与一期肝移植组相比补救性肝移植具有更优的OS和PFS［25］。高本见等［26］通过Meta 分析发现，与再次肝切除组相比，补救性肝移植组具有更佳的5 年OS 及1、3、5 年PFS。因此，补救性肝移植治疗复发性肝癌安全、有效。

4 肝移植术后肿瘤复发的治疗对策

肝癌肝移植术后较高的肿瘤复发率是制约患者长期存活的主要原因之一。目前，移植术后肿瘤复发的治疗手段主要包括手术切除、TACE、RFA 和放疗等局部治疗，联合化疗和靶向等系统治疗［27］。

对于局限性病灶，手术切除是能提供更长OS的最佳选择［28］，不建议对移植后复发性肝癌行二次肝移植［29］。对于不可切除的局限性的复发肝癌可行RFA 联合系统治疗。若肿瘤出现远处转移，则只能选择全身系统治疗。迄今为止，多项研究证明小分子TKI 靶向治疗对肝癌有效，包括肝移植后复发性肝癌［30］，索拉非尼、乐伐替尼及多纳非尼等已被批准用于治疗晚期肝癌的一线靶向药物。也有研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂治疗肝移植术后复发性肝癌有效［31］。

近年来，以程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic-T - lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂为代表的ICIs 治疗为晚期肝癌患者带来新的希望，靶免联合方案的应用开辟了肝癌治疗的3.0 时代。靶免联合系统治疗使越来越多的晚期肝癌患者的疾病得到控制、甚至肿瘤消退［27，32］。但肝移植患者肿瘤复发后应用ICIs，可能会诱发严重的移植肝急性排斥反应［33］，故对于肝移植术后肝癌复发的治疗， ICIs 应慎用。但也有多项治疗成功的案例，有报道肝癌肝移植术后肿瘤复发行挽救性纳武利尤单抗治疗后未发生明显的排斥反应，生存时间长达10 个月［34］。为进一步预防急性排斥反应的发生，建议对移植术后肝癌复发的患者在应用ICIs 前应常规行移植物肝活检，依据PD-L1和CTLA4 的免疫组化染色结果，考虑是否应用PD-1/PDL-1 或 CTLA4 抑制剂［35］。PD-1 和CTLA-4在免疫耐受中发挥作用阶段不同，PD-1 被认为是在移植物耐受维持阶段起重要作用，而CTLA-4 主要在诱导阶段发挥作用。因此，PD-1 抑制剂比CTLA-4 抑制剂更有可能引起移植物排斥反应［36］。目前，ICIs 能否用于肝移植术后肿瘤复发的治疗存在广泛的争议，有待于大量的循证医学证据的临床研究结果来指导。此外，其他一些新的肿瘤治疗方法也值得我们关注和探讨，例如CAR-T 免疫细胞治疗等［37］。

5 未来挑战与展望

肝癌肝移植既能清除肝脏肿瘤又能从根本上解决肝脏原发病，是治疗肝癌的最有效手段。但肝癌肝移植术后较高的肿瘤复发率和供肝资源短缺是肝移植面临的主要挑战。我国扩展的复旦和杭州肝癌肝移植标准以及降期治疗的应用等使肝癌肝移植的适应证得到扩大并收到与良性肝病移植相近的临床疗效，向全球推广我国经验并制定更为规范的统一的标准是我国移植医生所面临的新任务。此外，鉴于肝癌的免疫治疗取得了突破性疗效，肝癌肝移植与肝切除等局部治疗联合免疫治疗哪种方法能够使患者最大获益有待于进一步对照研究验证。对于肝移植术后肿瘤复发、转移的治疗是急需解决的难题。目前ICIs 免疫治疗存在较多不确定因素和争议，除了靶向治疗尚无更好的系统治疗方法。针对肝癌肝移植术后的免疫抑制治疗仍需改进，期待一种兼顾免疫排斥反应和肿瘤免疫的最佳方案早日出台，个体化多学科综合治疗仍然是肝癌肝移植术后治疗的趋势。