应激性高血糖与急性心肌梗死的机制研究

何 丽

（天津市职业病防治院体检科，天津 300011）

应激性高血糖（stress hyperglycemia，SHG）是机体在应激源作用下出现的暂时性血糖升高现象，若血糖过高可引起炎性反应、水电解质紊乱及内皮损伤等情况，对脑组织及心肌功能均具有较大的危害[1]。近年来，大量研究发现，SHG 与急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）存在密切关联。据流行病学统计显示[2]，在AMI 急性期，SHG的发生率可高达25%～50%。对此，有学者认为应激性高血糖是AMI 患者病情严重的附带表现，AMI 发病后SHG 的出现可增加其住院及死亡风险，对其近、远期预后均具有重要影响[3，4]。Roberts GW 等[5]也得出相似结论，表示SHG 是AMI 患者死亡的独立预测因子，在非糖尿病患者中更为显著。因此，探究SHG 在AMI 患者中的发生及损伤机制，强调AMI患者的血糖监测与控制，是改善AMI 患者预后质量的重要方向。基于此，本文对SHG 与AMI 的相关研究作一综述，旨在为该病临床结局的改善提供相关参考。

1 AMI 患者应激性高血糖的发生机制

应激性高血糖是一种复杂的病理生理过程，AMI 患者SHG 的产生机制尚不明确。传统血糖理论认为，高血糖的产生通常是由胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及β 细胞分泌缺陷共同作用的结果[6]。但不同于糖尿病机制，AMI 患者SHG 的发生可能与神经体液调节系统失衡、炎症反应及胰岛素抵抗等有关。

1.1 神经体液调节系统失衡 AMI 引起的应激反应可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴（the hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis）与蓝斑交感肾上腺髓质系统（locuscoeruleus-sympathetic-adrenal medulla system，LC-NE），当其受到刺激而强烈兴奋，可引起儿茶酚胺（catecholamine，CA）、生长激素（human growth hormone，hGH）、甲状腺激素（thyroid hormone）、细胞因子等反调节激素（countertrgulatory hormones）分泌的增加，在其共同作用下，神经体液调节系统趋于失衡[7，8]。同时，以上激素与细胞因子之间存在复杂的前反馈及后反馈机制，其失衡紊乱状态最终可导致胰岛素抵抗及肝脏葡萄糖的过度产生，引发SHG[9，10]。李欣等[11]在大鼠实验模型中发现，AMI 大鼠的血糖水平存在升高现象，随着缺血时间的延长，其血糖升高越为明显，且促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、生长激素等水平也随之升高。据此推测，大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴被激活，由此引发机体代谢调节紊乱，导致胰岛素抵抗，最终引起血糖升高。除此之外，应激状态下，糖皮质激素（glucocorticoid，GCS）的分泌功能可较平常增强10 倍以上，大大提升了蛋白质分解及脂肪动员等作用，在促进糖原分解的同时，可降低人体组织对胰岛素的敏感性，促使葡萄糖利用率下降，引起血糖升高[12]。可见AMI 应激反应引起的神经体液调节系统失衡是引起SHG 的重要原因。

1.2 炎症反应 炎症反应在冠状动脉粥样硬化及AMI 血栓形成过程中具有重要作用。其中，AMI 坏死心肌可作为一种强烈致炎物质，进一步加重局部及全身的炎性反应[13]。在此基础上，AMI 应激状态下，机体免疫细胞及C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）及瘦素（leptin）等细胞因子可引起SHG[14]。以上细胞因子可刺激机体神经内分泌系统，促使胰岛素拮抗激素的大量分泌，同时干扰胰岛素信号的传导，引起胰岛素抵抗，导致血糖升高，引发SHG[15，16]。据骆晓蓉等[17]研究显示，SHG 患者的TNF-α、IL-6 水平高于健康对照组，且血糖与TNFα、IL-6 水平呈正相关。分析认为TNF-α、IL-6 可与胰岛素作用的靶细胞表面受体相结合，抑制胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化，刺激IRS 丝氨酸磷酸化途径，阻断胰岛素信号通路，抑制脂肪细胞葡萄糖转运体4（glucose trans porter 4，GLUT4），减少葡萄糖的转运与利用，促使血糖升高。此外，TNF-α、IL-6 还可激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），促使肾上腺素、儿茶酚胺等升糖激素的增加，最终引发SHG。AMI 炎症反应机制是引起SHG 的重要因素[18]。

1.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗可促进脂肪分解代谢，引起血液中游离脂肪酸堆积，导致靶器官胰岛素信号转导系统受损，促使血糖上升。在细胞因子及应激反应的作用下，胰岛素抵抗还可引起内皮细胞功能障碍，进一步加剧细胞因子的产生，导致炎性反应加重，形成恶性循环，促使血糖不断升高[19，20]。徐杰等[21]研究发现，TNF-α 诱导表达的Ⅰ型11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）可促使胰岛素抵抗产生，引起血糖上升，是SHG 发生的独立危险因素。可见胰岛素抵抗在SHG 的发生过程中具有重要作用。

2 应激性高血糖合并AMI 的损伤机制

AMI 发病过程中，应激性高血糖的出现可对其预后结局造成较大影响，导致心血管不良事件的增加。SHG 合并AMI 的损伤机制多与氧化应激反应、凝血及抗凝系统失衡、血管内皮功能障碍及无复流等方面有关。

2.1 氧化应激反应 氧化应激是冠状动脉粥样硬化的重要危险因素。SHG 可通过多种途径产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），诱发氧化应激反应，促使体内细胞因子浓度的急剧上升，加重炎性反应，促进动脉硬化发展，进而影响心肌细胞血供，导致心功能恶化[22，23]。研究发现[24]，急性高血糖可引起血液IL-6、TNF-α 等炎性因子水平的升高，而TNF-α 可诱导核转录因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）途径的激活，促使心肌细胞的凋亡。但当血糖降至正常后，其炎性因子水平也随之下降。由此说明，急性血糖升高可引起氧化应激反应加重其炎性状态，但并不属于持续性高血糖状态。除此之外，SHG 引起的胰岛素抵抗及高游离脂肪酸水平，可进一步促进ROS 的产生，加剧氧化应激。据Kitano D等[25]研究证实，应激性高血糖可增加患者的氧化应激，加速动脉粥样硬化，不利于患者预后改善。以上研究可知，SHG 可诱发氧化应激反应促使炎症反应加剧，推进AMI 病情进展。

2.2 凝血及抗凝系统失衡 凝血与抗凝系统失衡是AMI 血栓形成的关键因素，SHG 的出现可促使炎症反应加剧，引起促凝因子大量释放，同时降低抗凝物质活力，增加血液黏滞度，导致微循环缺血及心肌缺血缺氧的加重，扩大梗死范围，引起血栓形成[26，27]。分析认为，高血糖可激活血小板，缩短纤维蛋白原半衰期，增加凝血因子Ⅶ（coagulation factorⅦ）与纤维蛋白肽A（fibrinopepide-A，FPA）的合成与激活，导致纤溶减少，同时增加纤溶酶原激活物抑制剂水平，引起高凝状态[28]。另一方面，高凝状态可引起血红蛋白携氧能力下降，导致血氧浓度降低，大大加重了心肌缺血缺氧程度，促使心肌功能损伤加剧。同时，高凝状态还易造成细胞膜极化障碍，增加心律失常的发生风险[29]。谭春月等[30]研究发现，AMI 合并SHG 患者的血小板计数明显高于正常AMI 者，其聚集能力显著更强。Su H 等[31]在AMI 大鼠模型实验中也有类似发现，其研究认为，高血糖可引起自由基损伤作用加剧，同时活化促凝血因子，导致斑块不稳定及破溃加重，促使心肌梗死面积增大，同时引起相关并发症的发生风险。由此说明，SHG 可引起凝血机制改变，导致凝血及抗凝系统失衡，促使高凝状态出现，进而加重AMI 进程。

2.3 血管内皮功能障碍 血管内皮功能障碍是促进心血管疾病发生发展的重要参与因素。而SHG 的出现可降低内皮细胞对乙酰胆碱的反应性，引起内皮细胞舒张功能障碍，进一步加重AMI 患者血管内皮损伤，引发内皮细胞功能紊乱[32]。同时，SHG 可诱导线粒体产生超氧阴离子，影响血管内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，抑制血管舒张作用，导致血管内皮功能损伤[33]。除此之外，氧化应激可促使ROS 产生，用以灭活一氧化氮，由此可导致内皮细胞舒血管因子（endotheliumderived relaxing factor）生物利用度下降，引起血管内皮功能紊乱。徐文静等[34]研究显示，应激性高血糖与血管内皮生长因子、内皮细胞特异性分子-1、白细胞介素-1β（IL-1β）、超敏C 反应蛋白、及近期主要心血管不良事件发生率呈正相关。提示SHG 可导致血管内皮功能障碍，诱发炎症反应，增加近期主要心血管不良事件的发生风险，不利于AMI 患者预后。

2.4 无复流现象 无复流现象（no-reflow phenomenon）常见于AMI 患者，是指局部血管严重阻塞且行血管再通后，缺血区无法得到充分血流灌注的现象，其发生机制与白细胞聚集、血小板激活、冠状动脉微血管结构破坏、微血栓、氧自由基等因素有关[35]。而SHG在以上机制中均具有重要的参与作用，是形成其致病因素的重要原因之一，可促使无复流的发生。杨颖等[36]研究显示，SHG 并AMI 患者急诊PCI 术中的无复流发生率明显高于非SHG 的AMI 患者。可见SHG 可增加AMI 患者的无复流发生风险，对其左心室重构及预后具有重要影响。

3 总结

AMI 多伴有应激性高血糖现象的出现，其发生机制可能与神经体液调节系统失衡、炎症反应及胰岛素抵抗等原因有关。其中应激反应可引起神经体液调节系统失衡，导致各种反调节激素及细胞因子的产生，造成胰岛素抵抗，促使血糖上升；同时，胰岛素抵抗及细胞因子的大量释放可加剧炎症反应，形成恶性循环，引发应激性高血糖。另一方面，AMI 合并应激性高血糖可促使病情进一步恶化，其损伤机制可涉及氧化应激反应、凝血及抗凝系统失衡、血管内皮功能障碍及无复流等方面，对患者病情进展及预后质量具有重要影响。因此，临床需重视应激性高血糖的早期预测与防治，进一步改善AMI 患者的预后结局。