不稳定型心绞痛的发病机制及药物研究

杨岸霖

（天津港口医院心内科，天津 300456）

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是介于稳定型心绞痛（stable angina，SA）与急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）之间的临床状态，多由动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂等原因所致，常伴有不同程度的血管痉挛、血栓形成及远端血管栓塞等特征，属于急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的常见类型[1]。胸痛、出汗、恶心、呕吐、心悸、呼吸困难等均是不稳定型心绞痛的常见症状，其持续时间可达数十分钟之久，对患者生命健康构成了较大威胁。现阶段，临床多以缓解缺血、稳定斑块作为不稳定型心绞痛患者的治疗目标，在此，本文对不稳定型心绞痛的发病机制及药物研究进展作一综述，为该病治疗提供相应的理论依据。

1 发病机制

1.1 斑块破裂 斑块破裂是导致不稳定型心绞痛的主要原因，但其斑块破裂时通常并无明显的触发因素，多由斑块病变活动性增加及斑块疲劳等原因引起[2]。病变活动性增加主要表现为巨噬泡沫细胞存在，而斑块疲劳则是在反复的正常负荷后，无明显触发因子下发生的突然破裂。相关研究显示[3]，早期中度狭窄的斑块较晚期严重狭窄斑块更易破裂。此外，依据Ambrose 标准可将斑块病变分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，其中偏心Ⅱ型斑块是由新月形的脂质堆积而成，含有较高的胆甾烯酯，其破裂风险相对较高。其余富含细胞外基质与平滑肌细胞的斑块在腐蚀、糜烂后，也同样可导致不稳定型心绞痛的发生。此外，斑块中纤维帽厚度、胶原含量及脂核大小等均是影响斑块不稳定的主要因素。纤维帽内的巨噬细胞可利用吞噬作用减少胞外基质，同时分泌蛋白酶，导致纤维帽被削弱，增加斑块的破裂风险。与此同时，心率、血压、心肌收缩力、冠状动脉流量及张力的增加可导致斑块负荷的增大，促使脆弱斑块破裂。

1.2 血栓形成 血栓形成可引起血管狭窄或闭塞，进而导致不稳定性心绞痛的发生。当斑块破裂时，血液流变学性能及动脉病变组织特征的改变，可影响血栓的沉积程度与时间。通常情况下，血小板沉积量与血流切变力呈正比，当斑块暴露于高切变力的血流部位时，其血栓形成风险将大大增加，且高含量胆甾烯酯溃疡面的致血栓作用最为显著[4]。当不稳定型心绞痛患者存在活动性血栓形成时，多表现为血清纤维蛋白相关性抗原、D-二聚体及纤维蛋白肽浓度的升高，而稳定型心绞痛患者则无以上改变，可见冠状动脉内血栓形成多伴有纤维蛋白溶解活性降低有关的高凝状态，随着该状态的逐渐加重，可导致冠状动脉完全闭塞，进而引起心肌梗死，甚至猝死的发生[5]。

1.3 冠状动脉收缩 冠状动脉收缩是对深层动脉损伤或病灶斑块破裂的一种反应，斑块破裂与血栓形成之处多存在不同程度的血管收缩因子，包括血小板依赖性与血栓依赖性两类，前者多由5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）与血栓素A2 介导，后者则主要为血管平滑肌细胞对以上物质的直接反应[6]。在不稳定型心绞痛发病过程中，其病变血管对收缩因子的反应性逐渐增强，且多局限于动脉粥样硬化病变部位，可引起不同程度的血管收缩或痉挛状态，导致血管腔直径的进一步狭窄，造成血流阻力增加，加重病情。同时，不稳定型心绞痛患者多伴有血管内皮功能障碍，可促进内皮素-1、内皮收缩因子（Endothelium-derivedcontractingfactor，EDCF）等生理性血管收缩物质的释放，同时抑制内皮舒张因子（Endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF）、前列环素等血管舒张物质的释放，致使血管收缩，引起缺血发作[7]。此外，心肌需氧量增加以及氧供量的减少均是导致心绞痛的常见促发因素，而冠状动脉收缩则是引起这一现象的重要原因。

1.4 血小板聚集 正常情况下，血小板可产生血栓素A2 等促血小板聚集及血管收缩物质，而内皮则可释放前列环素等血管舒张物质，当血小板聚集时可导致血栓素A2 及5-HT 的大量积聚，导致冠状动脉收缩，引起心肌缺血加重，进而造成不稳定型心绞痛[8]。血小板聚集的发生多与缺血性疾病或心肌梗死患者血管内斑块破裂有关，同时，高胆固醇血症、交感神经性血管张力增高、儿茶酚胺浓度升高、白细胞激活以及纤溶能力减退等也是导致血小板聚集的常见因素[9，10]。

2 药物治疗

2.1 抗血小板药物 抗血小板药物可通过阻碍血栓素A2 的合成，抑制血小板粘附、聚集及释放作用，以此防止微血栓的形成，降低粥样硬化与心肌梗死的发生风险。近年来，阿司匹林一直是不稳定心绞痛的首选抗血小板治疗药物，该药物可与环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的相关羟基结合生成不可逆乙酰化，造成COX 失活，以此阻断血栓烷A2（TXA2）的转化过程，抑制PLT 聚集，达到抗栓目的[11，12]。此外，阿司匹林还具有良好的镇痛、消炎作用，对不稳定心绞痛患者的症状改善具有积极作用。针对无法应用阿司匹林药物的患者，可选择噻氯匹定或氯吡格雷进行替代，但需密切关注其血常规检测，当患者血小板或白血球减少时，需立即停药。对于难治性不稳定型心绞痛患者，则可应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）进行治疗，包括替罗非班与依替巴肽等[13，14]，此类药物可作用于血小板聚集的最后共同通路，其半衰期短，抗血小板作用强，可用于危重症冠心病及心绞痛疾病的治疗中，但需严格评估其出血风险[15]。

2.2 抗凝血酶药物 抗凝血酶药物可通过降低凝血酶活性发挥抗凝作用，现以低分子肝素最为常用，该药物可增强抗凝血酶3 与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，在保证抗血栓作用的同时，大大降低了出血风险，且半衰期长、生物利用度高，已广泛应用于不稳定心绞痛等疾病的治疗中[16]。此外，尿激酶及纤溶酶原激活剂等药物可直接激活纤溶酶原，促进纤维蛋白溶解达到溶血栓目的，多配合介入疗法用于紧急情况的治疗[17]。

2.3 硝酸脂类药物 硝酸脂类药物可扩张冠状动脉及外周静脉，减少回心血流量，降低心肌氧耗量，以此改善体内血流动力学水平，同时还可改变心机血液的分布，增加缺血区域的血液供应，对冠状动脉粥样硬化引起的心绞痛症状具有积极的治疗效果[18，19]。目前，硝酸甘油、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯以及5-单硝酸异山梨酯均是心绞痛常用治疗药，其药理作用相似，但在显效快慢及维持时间上存在一定差异，现以硝酸甘油最为常用[20]。同时，在硝酸脂类药物的使用中，需注意间歇性给药，避免耐药性的出现。

2.4 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂可减慢心率、延缓心脏转导、增加冠脉供血，同时还具有一定的负性变力作用，可减少心肌做功，进而降低其耗氧量，纠正缺血性心肌氧供需量的失衡状态，进而缓解疼痛[21]。美托洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔以及阿罗洛尔均是当前常用的β 受体阻滞剂，不仅可有效降低心绞痛的阈值，且对其复发及死亡风险也具有一定的预防作用[22]。

2.5 钙拮抗剂 钙拮抗剂可阻断血管平滑肌与心肌细胞中的钙离子通道，阻止钙离子流入细胞内，以此抑制血管平滑肌与心肌的收缩，解除冠状动脉痉挛，缓解心绞痛症状[23]。硝苯地平、氨氯地平等均是治疗心绞痛的常用钙拮抗剂，对冠脉痉挛所致的变异型心绞痛具有显著疗效；而非二氢吡啶类的地尔硫卓、维拉帕米等药物还可抑制心脏的起搏传导系统，通过扩张血管、减慢心率、负性肌力等作用，调节心肌需血与供血平衡，达到治疗目的，适用于合并哮喘的心绞痛患者[24，25]。此外，针对心律偏快的心绞痛患者，需注意避免硝苯地平的使用，防止心率的进一步增快。

2.6 中医药 中医认为不稳定型心绞痛属“胸痹”“真心痛”范畴，其病位在心，病机则与心气不足、运血无力、气运不畅等引起的心脉痹阻有关，可涉及肺、肝、脾、肾等器官，属虚实夹杂之症[26，27]。对此，临床当以通脉止痛、活血祛瘀、益气行血之方施治。据汪艳丽等[28]研究指出，冠心爽合剂可调节脂质代谢、降低血清炎性因子、抑制斑块的炎症反应、减缓动脉硬化进程，对冠状动脉粥样硬化具有积极的改善作用。分析认为，冠心爽合剂是由三七、何首乌、瓜蒌、薤白等中药制成，具有滋肾活血、痛阳化浊之效，可用于冠状动脉粥样硬化引起的心绞痛治疗中。柯辉[29]对稳心颗粒治疗不稳定型心绞痛的临床作用进行了分析，其结果显示，稳心颗粒联合常规西药可有效控制患者的心绞痛症状，改善其心肌缺血状况，同时纠正体内血液高凝状态，抑制血栓形成。稳心颗粒是由多种中药材制成的药剂，其中党参可有效改善机体内冠状动脉的血流速度，促进心肌收缩能力的提升；而黄精则具有降脂的功效，且可有效增加冠脉血流量；三七通常具有活血化瘀之效，可增加其血流速度，促进心肌功能的恢复；而琥珀、甘松存在理气活血、定悸安神的作用，诸药齐用可共奏补益心气、祛瘀通络之效，对其血液循环及心肌功能的改善具有重要的临床作用[30]。姜延娟等[31]对益气通脉汤治疗冠心病不稳定性心绞痛患者的作用疗效进行了研究，结果显示，益气通脉汤可有效缓解冠心病不稳定性心绞痛患者的临床症状，有利于患者心功能及血管内皮功能的改善。益气通脉汤是中医常见的活血通络方剂，其组方中的人参具有固脉复脱、大补元气的作用，与炙黄芪、党参等药材配伍使用可有效改善机体内冠状动脉的血流速度，促进心肌收缩力的提升；红花、当归以及川芎则具有活血、通络、化瘀的功效，可有效降低血液的浓稠度，从而增加其血流速度，促进心肌功能的恢复；再利用甘草进行一定的调和，诸药齐用可共奏补益心气、祛瘀通络之效，对其血压循环及心肌功能的改善具有显著的应用效果[32]。此外，随着中药的现代化发展与管理，中药注射剂在不稳定心绞痛等疾病的治疗中也具有重要作用。郑立文等[33]的研究评价了苦碟子注射液用于冠心病心绞痛患者的临床疗效及对血液流变学的影响，结果显示，在常规治疗基础上加用苦碟子有助于改善心绞痛症状，且在降低全血高切、低切黏度、血浆黏度及纤维蛋白水平等血液流变学指标方面优于常规治疗；陈燕萍[34]的研究报道显示，舒血宁注射液治疗不稳定型心绞痛可有效改善其心绞痛状况，对其长期疗效的改善也具有积极意义。

3 总结

随着研究的不断深入，不稳定型心绞痛疾病的发病机制已逐渐明确，其中斑块破裂、血栓形成、冠状动脉收缩以及血小板聚集等均是导致该病形成的重要病因，现已受到临床的广泛关注。基于此，针对以上因素开展相应的治疗方案可促进其病情的转归。目前，关于不稳定型心绞痛的西药治疗方案已相对成熟，包括抗血小板药物、抗凝血酶药物、硝酸脂类药物、β 受体阻滞剂以及钙拮抗剂等，其药理作用明确，临床可结合实际情况进行选择与联用。此外，考虑到西药的不良反应与拮抗禁忌，中医药也逐渐应用于该病的临床治疗中，为其治疗方案提供了新的选择，但中药大多作用机制复杂，且用量不统一。对此，临床可加强不稳定型心绞痛的中西医结合治疗机制，通过微观量化与宏观辨证的结合，探索更为安全有效的治疗道路。