烧伤后肠道菌群变化的研究进展

刘胜利，彭晓菁综述，郑健生审校

0 引 言

烧伤无论平时或是战时均较为常见，以男性居多，男女比例约为3∶1，平时烧伤中，以青年和儿童多见，夏季每年6、7、8月发生率最高[1]，大面积烧伤患者的处理与治疗相对难度性较高，并发症严重且复杂，尤其是肠道的并发症，临床表现复杂，治疗效果难以保证。严重烧伤患者最主要原因已由休克转移到脓毒症及多器官功能衰竭，多器官功能衰竭的发生，往往伴随胃肠道功能障碍，肠内营养得不到解决，内源性菌群易位，外源性细菌入侵，肠外营养导致机体代谢紊乱，肝肾功能损伤等，胃肠道一旦瘫痪使其他器官功能的恢复变得机会渺茫，最终死亡。此外近年来，学术界针对烧伤后肠道菌群变化的研究也在不断丰富，本文主要就烧伤后肠道菌群变化的研究进展作一综述。

1 烧伤后肠道菌群的变化特征

人体肠道内有1000～1150种约100万亿细菌，是人体细胞数量的10倍，胃肠道中约500到1000细菌种类主要来自拟杆菌门和硬杆菌门。肠道定植细菌，包括变形杆菌门，特别是大肠杆菌属、沙门氏菌属、弧菌属和直升杆菌属的细菌。在正常生理条件下，人类与这些细菌共生[2]。

当人体受到严重烧伤时，肠道缺血以及复苏后再灌注损伤，肠道黏膜屏障受损，肠道菌群易位，使患者面临肠源性感染的威胁[3-4]。人体烧伤后肠道微生物呈现多样性变化，肠道菌群中会出现酵母菌、肠杆菌，并且厌氧菌比例失调[5]。Earley等[6]研究发现烧伤会导致人和小鼠肠道微生物群的显著失调，并导致革兰氏阴性需氧菌过度生长。Shimizu等[7]对5例大面积烧伤患者的粪便标本进行肠道微生物群定量评价，结果在4例大面积烧伤的幸存者中，有益细菌的数量，特别是专性厌氧菌和双歧杆菌的数量开始减少，而且随着幸存者病情的改善而增加。相比之下，随着肠道衰竭和脓毒症的进展，非幸存者的有益菌数量严重减少。生还者中的病原菌(如假单胞菌和念珠菌)数量没有继续增加，而非生还者中的病原菌数量增加迅速。Nadine等[8]通过对烧伤后小鼠肠道内DNA高通量测序研究，明确指出烧伤后肠道菌群失调可导致革兰阴性菌血症。

2 烧伤后肠道菌群变化对多系统的影响

危重疾病中肠道功能障碍的理解在过去30年中发生了很大变化，逐步的认识到肠道菌群“驱动”了危重疾病的发展。大量研究表明，肠道菌群失调在重症患者中很常见，死亡率很高，其严重程度与死亡率有关[9]。胃肠道微环境包括单细胞层上皮、局部免疫系统和微生物群。这三个部分在健康期间，共同作用对维持体内平衡起着至关重要的作用。然而，当发生脓毒症时，可导致局部和远处损伤的病理变化[10]。Abt等[11]研究表明肠道微生物的变化可以影响肠道和外周组织中免疫细胞功能。此外细菌感知到宿主环境的改变，而细菌又改变了其毒力因子而变成致病性的。如将铜绿假单胞菌注射到经受假手术的小鼠的盲肠中，然后收获并植入未受损伤的小鼠的腹膜中，其不会导致任何死亡。然而，当将相同的微生物注射到经过30%肝切除术的小鼠的盲肠中然后收获并植入未受损伤的小鼠的腹膜中时，所有受体小鼠都死亡[12]。

肠道菌群失调造成内源性感染。临床大量研究认为，烧伤后肠道黏膜缺血受损，黏膜屏障受损，革兰阴性杆菌大量繁殖，并产生的内毒素进一步损伤肠道微环境平衡[13-15]。除此以外部分患者肠道出现真菌和艰难梭菌等机会性致病菌。一旦菌群失调，肠道菌群入血，可引严重脓毒血症，而脓毒症影响血流动力学的改变，进一步损伤肠道黏膜屏障，形成恶性循环，此类患者往往带来不可控的血流细菌感染，最终死亡。

此外肠道菌群参与能量稳态和代谢过程，调节炎症信号传导途径，干扰免疫系统，以及干扰肾素-血管紧张素系统。肠道菌群紊乱可引起代谢综合症[16-18]，包括中央肥胖与内脏脂肪蓄积，血脂异常，胰岛素抵抗，血糖代谢障碍和影响血压水平。据估计，全球约20%～25%的成年人患有代谢综合征。Mazidi等[19]回顾了肠道微生物群与代谢综合征相关的现有数据，动物和人类研究的现有证据支持肠道微生物群与代谢综合征密切相关。通过调节肠道菌群，可产生类似代谢调节药物的作用，如调节肠道菌群可控制高血压[20]

肠道菌群调节免疫稳态，胃肠道被认为是人体内最大的免疫器官，而肠道内菌群其组分和代谢产物，对宿主免疫系统的调节和发育具有重要作用[21]。肠黏膜是营养物质消化和吸收的场所，也是各种高度互惠互利的微生物的定居地。哺乳动物的免疫系统在与本土微生物群落的共同进化，肠道免疫力是由共生微生物群形成的[22-23]，而不同地域人群肠道内菌群的提供的免疫调节因子不同[24]。目前的研究显示微生物群-免疫相互作用在炎症和自身免疫，重点是屏障功能和 T细胞调节[25]。

再有肠道菌群可通过脑-肠-轴影响中枢神经系统，肠道微生物组通过肠-脑轴影响中枢神经系统，影响焦虑，抑郁，认知和内脏疼痛[26]。而且有研究表明，通过改善肠道菌群可有效控制帕金森病和多发性硬化症等[27-28]。其调节途径主要为，微生物对色氨酸代谢的调控，以及对血清素合成的调控和对Kynurenine代谢途径的控制[29]。同时肠道菌群的改变影响着衰老进程，同时也与老年性痴呆相关[30-31]。通过研究肠道菌群对大脑的调控机制，可以提高我们对肠道微生物群如何塑造大脑和行为的理解，也提供了治疗脑神经系统疾病的临床新途径。

另外研究表明肠道菌群失调会引起肺功能损伤，部分学者研究通过改善肠道菌群来治疗急性呼吸窘迫综合征，选择性的消化道去污可有效控制吸入性肺炎的发生率[32]，此外也有报道证实肠道菌群失调引起肾功能损伤[33]。目前大量研究已经表明，肠道微生物组代表了旨在逆转多器官功能障碍的新靶点[34]。如何预防和改善肠道菌群失调对于成功救治严重烧伤患者起到关键性作用。

3 肠道菌群变化的临床表现与应对措施

3.1 烧伤后常见肠道菌群失调的临床表现在烧伤患者中菌群失调的临床表现包括腹胀，肠鸣音丧失，腹泻，呕吐，出血和腹腔高压等。腹胀、便秘的原因考虑与长期卧位肠道蠕动减缓，流质饮食纤维素摄入不足，阿片类药物使用，悬浮床使用水分丢失大便干结等有关，腹泻多与烧伤休克肠道缺血受损及抗生素的使用相关。

3.2 肠道菌群变化的应对措施

3.2.1 早期液体复苏严重烧伤后体液大量丢失，消化道缺血，当人体血容量丢失10%，消化道血量下降40%，黏膜缺血坏死，肠壁黏膜通透性增加，严重影响肠道内微环境稳态，早期有效液体复苏，可预防消化道菌群紊乱，防止胃肠道功能障碍，此外也需注意预防再灌注损伤。即使在目前休克理论已较深入研究的今天，液体复苏作为烧伤抢救的第一关，仍需做重要强调，其对肠源性感染的预防作用更是需要得到重视。

3.2.2 早期肠内营养烧伤后早期肠内营养可维持正常的胃肠道功能，防止黏膜萎缩，防止肠道菌群失调。Wang等[35]研究表明早期肠道营养与补充肠外营养的患者相比，严重烧伤后肠道微生物群迅速重塑。目前营养物质谷氨酰胺在成为烧伤治疗的研究热点，Wang等[36]研究显示谷氨酰胺可改善肠道组织灌注，减轻烧伤后肠黏液屏障的损害。ESPEN重症监护病房临床营养指南中更是强调了营养支持中谷胺胺酰胺的重要性[37]。

3.2.3 应用肠道益生菌益生菌有助于成功消化肠道内的食物成分。在促进人类肠道中“好”细菌的生长方面发挥着重要作用[38]。一项关于益生菌在烧伤患者使用的安全性分析中显示[39]，肠道益生菌在急性烧伤后可安全地提供益生菌。使用益生菌可减少抗生素相关性腹泻和促进伤口愈合，提高免疫力[40]。此外也有研究表明如何使用肠道益生菌的问题仍需进一步探讨明确[41]。

3.2.4 补充维生素重度烧伤后建议高热量、高蛋白饮食以满足创面修复的需求，同时也强调了高维生素的重要性，维生素不仅可促进皮肤的愈合，目前大量研究也强调了维生素在肠道屏障及粘膜修复中的关键作用[42-43]，甚至补充维生素D可抑制结肠癌的发病[44]。Zhao等[45]通过对结肠炎小鼠模型的研究，指出活化的维生素D通过维持黏膜连接复合物的完整性和结肠上皮的愈合能力，在黏膜屏障稳态中起保护作用。维生素D的水平还影响了肠道的通透性[46]，由此可见，维生素对于肠道的重要性。此外，维生素A也可改善肠道功能，Xiao等[47]研究显示维生素A可通过调节 TJ蛋白的表达而减轻腹泻和改善肠道损伤。

3.2.5 选择合适抗生素严重烧伤面临着细菌入侵的严重威胁，广谱抗生素的使用在所难免，但抗生素种类，联合使用方式，使用周期等可根据患者实际情况来制定方案，在防止外源性感染的同时，应注意避免长期应用抗生素引起肠道菌群失调。甚至在病情允许的情况下停用抗生素。Wen等[48]研究表明广谱抗生素可促进烧伤大鼠体内的菌群易位，但可预防败血症大鼠体内的菌群移位，特别是防止菌群移位进入肝、肺等远处器官。此外，抗药性高、致病性强的肠球菌在抗生素治疗后移位发生率高。

3.2.6 粪菌移植粪菌移植用健康捐献者粪便灌输给患者的胃肠道腔内的一种方法，可重建受损的肠道微生物群落，抑制致病微生物的定植和感染。目前研究显示粪菌移植可有效治疗肠道艰难梭菌感染，粪便移植的治愈率高于万古霉素[49]。Kuethe等[50]研究表明，粪便微生物移植可恢复小鼠烧伤模型的黏膜完整性。美国CDI指南更是指出，对于超过3次的复发性和难治性CDI，可谨慎考虑应用粪便移植代替抗菌药物治疗[51]。

3.2.7 选择性消化道去污及粪便管理通过清除患者体内易引起继发感染的潜在病原体，主要包括革兰阴性杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌以及酵母菌属等，达到预防肠道致病菌引起的感染。此外会阴及肛周处的烧伤，粪便管理可改善创面周围卫生状况，必要时可行结肠造瘘术。Yao等[52]通过对大鼠烧伤后选择性去污的研究，证实消化道去污可有效预防肠源性内毒素血症和细菌移位，并提高严重热损伤后大鼠的存活率。

烧伤一旦发生菌群失调，引起脓毒血症及全身多器官功能障碍，死亡率高，临床上需引起高度重视，单一的应对措施往往不能逆转病情，多需要综合治疗，除上述措施外，临床上还经常结合中医推拿针灸，中药大黄及番泻叶导泻等方法。

4 结 语

烧伤改变了肠道的稳态环境，引起肠道菌群失调，同时烧伤后肠道菌群变化影响着烧伤病情的走向。有害菌的增加加剧了细菌感染的风险并使患者易患败血症，并可驱动发生全身多器官功能障碍。应根据烧伤后肠道菌群变化的特点，有针对性的采取相适宜的治疗措施，从而促进患者身体机能恢复，避免由肠道菌群变化引起的严重并发症。可通过早期肠道营养，补充益生菌，消化道去污等综合性预防与治疗，可改善严重烧伤患者预后。再有肠道菌群的研究可能成为逆转烧伤多器官功能障碍的新靶向。