急性缺血性脑卒中溶栓治疗的研究进展

2022-11-26陈曦尤梅桂田华陈潇怡林敏兰兴鹏

药学研究 2022年8期

陈曦,尤梅桂,2,田华,2,陈潇怡,林敏,兰兴鹏

(1.厦门医学院基础医学部,福建厦门 361023;2.厦门医学院机能与临床转化福建省高校重点实验室,福建厦门 361023)

脑卒中俗称“中风”或脑血管意外急性脑血管病，是由于脑血管突然破裂或因血管堵塞导致脑部血液循环障碍，引起局部神经功能缺失的一组疾病，包括缺血性和出血性脑卒中，最为多见的缺血性脑卒中占脑卒中的 80% 以上。临床可表现为意识障碍及脑局灶症状缺血性，具有高致残率、高死亡率等症状。据流行病学调查，我国脑卒中每年新发病例约200万人，每年死于脑卒中超过150万人,是继缺血性心脏病之后的第二大全球死亡原因，占全球总死亡人数的11.8%[1]。直接间接地影响着人们的生活水平，不仅在宏观上对社会还是微观上对患者本身造成的伤害都非常大。

1 急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)的发病机制

急性缺血性脑卒中是脑卒中最常见的类型。引起AIS的因素有很多，常见的有动脉粥样硬化、心房颤动、糖尿病、饮食等。

AIS发生机制可用“损伤级联反应”来阐述,具体表现为能量障碍和兴奋性氨基酸毒性、梗死周围去极化、炎症以及凋亡，它们彼此相互联系[2]。其中，级联反应一般以兴奋性毒性开始，发生时间较短，谷氨酸受体为兴奋性氨基酸毒性的引发点；在缺血灶中心因能量供应缺乏触发梗死周围去极化，重复去极化以不规则间歇扩散到梗死周围区，进而使半暗区细胞发展成梗死；大约6～24 h时，机体中大量细胞毒性成分以及活化的血小板释放血管紧张素、炎症介质等物质以启动炎症级联反应[3]；在数天或数周后，在脑中可出现相关凋亡基因如：Caspases基因、Bax基因等，使病变逐渐转化为细胞程序性死亡即凋亡且最终发展成不可逆性细胞损伤。

因此，治疗急性脑血性脑卒中已成为近年来的研究热点，针对其病理生理情况以及发病机制，临床上可有多种药物治疗，如溶栓药物、抗凝剂、自由基清除剂、抗血小板剂等，都已有了相关研究进展[4]。其中，早期溶栓治疗是目前较有效的治疗方法。

2 溶栓治疗现状

AIS发病急、预后差，临床上治疗AIS的关键是采用及时疏通梗死血管、改善脑部微循环、恢复缺血区域血流灌注。常见的两种手段包括静脉溶栓和动脉溶栓，但是关于二者的疗效，目前尚存在诸多不同看法。范丹丹[5]的研究结果显示，若应用rt-PA静脉和动脉治疗可达到安全、长期治疗的效果，两种方法均能有效改善患者神经功能损伤，预后较好。

2.1 静脉溶栓治疗静脉溶栓是通过外周静脉或中心静脉将溶栓药物静脉注射，溶解闭塞血管内血栓的过程[6]。针对AIS溶栓治疗，临床上多以静脉溶栓为主。截至目前，溶栓药物已发展至第三代，rt-PA仍为静脉溶栓常用药物，其效果得到广泛认可，且不良反应较少，具有一定的推广价值。

2.1.1 促进缺血半暗带微循环缺血半暗带(IP)是梗死灶周围尚有侧支循环及存活神经元可逆性损伤的脑组织，随着脑卒中病程的进展，梗死中心会不断向缺血半暗带扩张，因此，尽可能地挽救缺血半暗带是改善AIS患者预后治疗的重要措施。目前已经明确有效的缺血半暗带治疗措施主要是时间窗内采用静脉溶栓或血管内取栓技术，使闭塞血管再通并有效恢复血流灌注，促进缺血半暗带微循环[7]。依据急性脑梗死缺血半暗带理论，3 h为静脉溶栓治疗的最佳时间窗，此时若给予静脉溶栓可获得理想效果[8]。杨琼英等[9]通过线栓法建立大鼠脑卒中模型发现，脑组织微管相关蛋白MAP-2可作为神经元的标志物，当神经元细胞出现不可逆损伤时，MAP-2阳性表达消失。因此采用免疫荧光检测MAP-2阳性可以准确判定缺血半暗带的出现及持续时间。MAP-2阳性表达的上调，可提高神经元的可塑性，从而改善神经功能损伤，发挥神经保护作用[10-11]。除此之外，临床上还通过CTP、ASL、磁共振及DIT联合弥散加权成像对缺血半暗带进行评估[12-14]。

2.1.2 改善凝血功能 AIS通过溶栓治疗后，可能会出现出血性转化这一严重的并发症，并且在静脉溶栓中发生的可能性更大。若使用rt-PA进入静脉，可在凝血系统产生影响，活化部分凝血活酶，降低纤维蛋白原水平。实验研究表明，静脉输注rt-PA可以选择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，促进纤溶酶原转化为纤溶酶发挥溶栓的作用[15-16]， rt-PA作用后产生的纤溶酶可以继而作用于纤维蛋白原肽链C一端的赖氨酸残基，使其活化成为纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白，放大局部的纤溶作用，除此之外，有研究发现rt-PA引起纤维蛋白原升高，可以作用于人体内的血小板表面PAR1和PAR4受体(血小板表面凝血酶受体)，介导信号传导，抑制人体内血小板的聚集作用，延长凝血时间，改善凝血功能[17-18]。

2.1.3 抗氧化应激氧化应激是指体内氧化与抗氧化调节作用失衡，进而导致细胞衰老与死亡。在血栓性疾病中，氧自由基可以导致脂质过氧化，对于血栓的形成具有重要作用。因此，对于治疗此类疾病，氧化应激是一项常见检测指标。钟燕飞等[19]发现阿替普酶静脉溶栓治疗AIShs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均降低，SOD、GSH-px水平升高，患者的神经功能、动脉供血得到有效改善，实现血管的良好再通，临床治疗效果显著。研究表明使用静脉溶栓治疗急性脑梗死可以有效增加SOD活性以及降低MDA和Ox-LDL水平，使得患者氧化应激反应降低，加快神经功能的恢复[20-21]。因此，使用静脉溶栓治疗一些脑部血栓性疾病可以减轻氧化应激反应，改善相关指标，提高患者神经功能，这为临床上使用静脉溶栓治疗脑卒中提供重要参考价值。

2.2 动脉溶栓治疗将溶栓药物通过动脉鞘注入血栓部位以溶解血栓，开通血管即为动脉溶栓。国内脑血管防治指南指出，对于发病6 h以内的脑梗死患者，在有条件和有经验的单位可以考虑进行动脉溶栓治疗。但在临床应用中，动脉溶栓风险较大，医生常根据病人具体情况进行选择。

2.2.1 延长溶栓治疗时间窗脑卒中再灌注治疗都有固定的时间窗，该时间窗可通过一系列的影像学检查结合临床症状来评估。与静脉溶栓相比，动脉溶栓的适应证范围相对较宽，治疗时间窗可以适当延长，溶栓剂用量相对较少，且血栓局部药物浓度较高，使全身对纤溶药物的不良反应减少[22]。6 h以内是目前动脉溶栓的最佳治疗时间窗。但是孙量[23]研究发现，若使用小剂量尿激酶动脉溶栓治疗超时间窗6～12 h内的前循环脑梗死患者，其总体疗效会优于常规药物治疗。所以，尽管目前血管内治疗尚不完善，其疗效受多种因素影响，若能从各个方面，如溶栓技术改进、介入材料创新等改善，将会为患者带来巨大福音[24]。

2.2.2 提高血管再通率动脉溶栓可通过动脉造影的方法对梗死部位进行定位，准确判断闭塞血管的位置及程度，若提高局部溶栓的药物浓度，可明显增加血管再通率及治疗的安全性。桂林英等[25]通过使用支架机械取栓的方法快速清除了中重度急性脑梗死患者病变的血管血栓，增加血管再通率。值得注意的是血管再通后，位于缺血半暗带的可逆性损伤的脑组织可能因缺血再灌注损伤而导致这些脑组织的进一步损伤、坏死。所以，在提高血管再通率的同时，治疗再通后出现的并发症，如脑水肿、脑出血、神经元死亡等也是目前亟待解决的问题。

2.2.3 降低炎症因子水平 AIS时脑细胞损伤，细胞膜的通透性发生改变，内外离子发生紊乱，大量炎症因子和自由基产生进一步加剧损伤。王艳红等研究报道指出，超选择性动脉溶栓能够显著降低患者的神经功能损伤，减少炎症因子水平，改善凝血功能[26]。超选择性动脉溶栓作用靶点明确，能够特异性结合纤维蛋白原促进血栓溶解，且不引起全身反应，对凝血功能的影响小，同时恢复血流，降低损伤区的炎症细胞数量，减轻各种炎症因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子、C反应蛋白等[27]。

2.3 联合用药临床上有时单一的静脉溶栓或动脉溶栓往往不能满足患者的要求，因此往往运用联合溶栓的方法对疾病进行治疗。

在脑部血栓性疾病中，较常见的一种治疗方法是采用Rt-PA(重组组织纤溶酶原激活剂)溶栓治疗。对于联合溶栓治疗AIS疾病的研究中，王鱼[28]发现丁苯酞氯化钠注射液联合尿激酶溶栓治疗比单独使用尿激酶溶栓治疗患者的大脑中动脉的血流速度更快、效率更高、临床效果更好。董海等研究发现，醒脑静脉注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗AIS可有效改善患者神经功能损伤，改善患者认知功能，减少不良反应[29]。当AIS进展为急性脑梗死(ACI)时，由于神经介入可以使支架和血栓接触，多次取栓，提高血管再通率，使用神经介入联合rt-PA溶栓治疗急性脑梗死使临床疗效增加，不良反应以及NIH SS(神经功能缺损程度评分)均降低，提高了临床治疗效果[30]。在顾体军等[31]研究中，依达拉奉具有强效清除自由基、神经保护的作用可以改善血液循环，且其联合rt-PA溶栓治疗ACI效果显著，临床价值高。此外，据马红彦等[32]报道，丁苯酞注射液联合rt-PA静脉治疗可明显降低BNP、CRP水平，增高血清中IGF-1水平，降低炎症反应损伤，保护脑细胞。由此看来，联合用药可以有效降低不良反应率，治疗效果好，临床应用价值高。

3 溶栓治疗后存在的问题

溶栓治疗是目前针对脑部血栓疾病的主要方法之一。在临床上，它可以改善患者因血栓产生的症状，提高生活质量，但也会因溶栓带来一些缺陷。以下将围绕出血性转化、颅内出血、以及其他溶栓后带来的问题进行阐述。

3.1 出血性转化(HT) 出血转化(hemorrhagic transformation,HT)是AIS溶栓治疗后最常见的并发症，其发生率约为13%～43%。按发生原因分为自发性HT和继发性HT。根据影像学表现可分为出血性脑梗死(hemorrhagic infarction,HI,低级别)和实质血肿(parenchymal hematoma,PH,高级别)[33]。自发性HT即HI指未进行治疗的状况下发生的HT，为脑梗死的一种类型。继发性HT指再溶栓、抗凝等治疗情况下发生的HT。依据症状表现有无分为脑实质出血(parenchymal hemorrhage,PH) 的有症状HT和无症状HT[34]。诸多因素如患者年龄、血糖水平、使用的溶栓剂、给药途径等都会影响其发病率，尤其当患者接受组织型纤溶酶激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)的溶栓再灌注治疗时，HT发生的风险就会增加[35]。溶栓治疗后出血转化的发生机制是非常复杂的，白细胞聚集活化浸润、氧化应激、神经血管基质内细胞外蛋白水解失调等共同作用导致[36-37]。已有报道指出球蛋白水平、C-反应蛋白、血清铁蛋白、血管纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)等生化指标都可以反映HT的发生程度[38]。

3.2 颅内出血(ICH) 缺血性脑卒中经过溶栓治疗后，约有一部分患者会出现静脉溶栓后并发症，特别是大血管闭塞的患者，采用静脉溶栓再通率低，治疗效果不理想。颅内出血是常见的并发症，在NINDS试验中rt-PA治疗后36 h内与出血相关的任何神经系统都可能恶化为颅内出血。另外，年龄、饮酒、高血压、糖尿病、心脏栓塞等都是导致颅内出血的危险因素，而脑卒中患者如合并危险因素，其风险将大大增加[39]。而相关研究表明，使用rt-PA静脉溶栓后使用阿司匹林进行二级预防，可能会加重患者静脉溶栓出血发生率，所以，并不建议在术后24 h内给予阿司匹林[40]。但脑卒中与rt-PA静脉溶栓后ICH的关系仍无法解释清楚，还需进一步研究。

3.3 其他 AIS在治疗过程中因存在某些偶然因素如医疗水平和患者机体状况等，其治疗效果并不完全理想，可能存在某些潜在的并发症，除出血转化、颅内出血，还有脑血管再闭塞、缺血再灌注损伤、脑血管痉挛等等。闭塞血管经溶栓治疗再通后仍有可能再次发生闭塞，可能系原位动脉粥样硬化斑块未清除干净，造成狭窄进而闭塞，也可能血管内壁损伤导致新生血栓形成；溶栓时血液再灌注，当脑血流超过治疗时间窗，会导致脑损伤再次加重，产生再灌注损伤，可能与动脉闭塞部位侧支循环差有关；血管痉挛即在溶栓过程中某些外在刺激对脑血管内膜产生损伤，引起血管壁发生血管珠样改变[41]。此外，溶栓时部分血栓脱落随循环系统可至远端血管及其分支栓塞导致其他种种并发症。