早发性结直肠癌相关危险因素的研究进展

柳 健 廖 斐 董卫国

在2020年全球癌症发生率排名前10位的癌症中，结直肠癌新发病例为193.2万例，居第3位，在病死率方面居第2位，为93.5万例[1]。近年来通过早期筛查、监测及治疗，尽管结直肠癌总体的发生率和病死率趋于稳定或有所下降，但早发性结直肠癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)的发生率和病死率却出现增长趋势[2]。EOCRC是指年龄<50岁确诊结直肠癌的个体，目前发病原因及相关机制尚未完全明确，与晚发性结直肠癌(年龄≥50岁)比较，EOCRC通常在较晚期被诊断，预后较差[2]。近年来，对EOCRC相关危险因素的研究已有较大的进步，根据相关危险因素对高危人群积极进行早期筛查，对EOCRC的预防和治疗具有重要意义。

一、个体因素

1.性别及年龄：结直肠癌的发病存在性别差异，男性发生率高于女性, EOCRC同样表现为男性易感[3，4]。近年来研究显示，男性患EOCRC的概率是女性的2.2倍[5]。

结直肠癌的发生率随着年龄的增长而逐渐增长，25岁之前处于较低水平，25岁以后则快速增长[3]。一项研究探讨了年龄与EOCRC发生的关系，并观察到随着年龄的增加，患EOCRC的风险显著增加[5]。在一项包含269例EOCRC患者的研究中，4%的患者在20～29岁时被诊断，22%的患者在30～39岁时被诊断，73%的患者在40～49岁时被诊断[4]。Low等[4]证明了类似的趋势，发现EOCRC的中位年龄为46岁，88%的病例发生在40～49岁。吴春晓等[6]研究发现，中国人群的结直肠癌发生率自40岁开始上升，并且从50岁起上升趋势显著。由于大部分EOCRC病例发生在40～49岁，因此在40岁或45岁开始进行早期筛查是合理的，尤其是男性群体。

2．种族或族裔：不同种族或族裔EOCRC的发生率存在差异。有研究显示，白色人种与EOCRC发生显著相关[5]。但Holowatyj等[7]却发现有色人种患EOCRC的比例更高，几乎是白色人种的2倍。另有研究显示,EOCRC患者更可能是黑色人种或亚洲人[4]。鉴于不同研究在设计及研究样本上存在异质性，因此结果可能存在差异，未来需要更多的研究来进一步明确EOCRC中的种族或族裔差异。

二、家族史

EOCRC的发生具有明显的遗传倾向。一级亲属有结直肠癌家族史已被证明会使患结直肠癌的总体风险增加1倍[8]。近年来开展的一项Meta分析显示，家族史可能是EOCRC更强的致病风险因素[5]。家族史和遗传因素约占EOCRC发病风险的30%[9,10]。EOCRC中突变负担的总患病率约为16%，其中一半为Lynch综合征突变，另一半是其他突变[包括腺瘤性结肠息肉病相关基因(APC)、MutYH基因和BRCA1/BRCA2基因等][10]。

发病年龄较年轻是诊断遗传性肿瘤综合征的标志之一，Lynch综合征是EOCRC致病因素中最常见的遗传性肿瘤综合征，Lynch综合征患者终生患结直肠癌的风险为50%～70%，其中40%的结直肠癌患者发病年龄在40岁之前[11]。但是无相关家族史的人群并不能完全排除遗传性肿瘤综合征，因为问诊时可能由于沟通不到位而没有获得确切的家族史信息，或者存在其他尚未发现的遗传基因。基于家族史的筛查已成为早期发现和预防EOCRC的一项重要筛查策略，与普通人群比较，已经推荐有结直肠癌家族史的个体进行早期筛查，但未来的研究也需相应地检查50岁之前有其他癌症家族史是否与EOCRC风险增加相关，对其他癌症家族史的研究可能会导致更精细的靶向筛查策略。

三、生活方式及饮食

1.生活方式：EOCRC的发生风险与人们的生活方式密切相关，饮酒、久坐、压力因素等被认为是EOCRC发病的潜在危险因素。研究发现，饮酒量与EOCRC的风险增加有显著相关性，虽然吸烟是结直肠癌的一个危险因素，但与EOCRC没有显著相关性。研究显示，吸烟与EOCRC风险之间的关系并不显著，与从不吸烟比较，当前吸烟或以前吸烟与EOCRC发生率均无相关性[5]。久坐的生活方式是EOCRC的一个新兴风险因素，研究发现，久坐观看电视会增加EOCRC的发生风险，尤其是直肠部位的患癌风险[12]。感知压力是一种外部暴露因素，在EOCRC中需要特别注意。压力不仅会增加患直肠癌的风险，而且怀孕期间的压力也会增加后代患结直肠癌的风险[13，14]。全球感知压力的增加与EOCRC的增加平行，炎症环境、先天免疫、免疫细胞功能和微生物组在压力下受损，受损的免疫系统某种程度上有助于EOCRC发生[14，15]。慢性压力可能会损害免疫反应，导致疾病进展，在EOCRC人群中考虑应激和应激介质对疾病进展机制的生物学影响是至关重要的[7]。

2.饮食：饮食是导致EOCRC发生的一个关键因素，高脂、高热量、低纤维饮食和含硫微生物饮食可能是诱发本病的危险因素之一。西式饮食因饱和脂肪含量高、富含红肉、纤维含量低，成为众所周知的结直肠癌危险因素，而坚持地中海饮食等更健康的饮食方式则有助于预防结直肠癌[16]。Zheng等[17]通过纳入29474例研究对象评估饮食模式与早发性结直肠腺瘤之间的关系，研究显示，西式饮食与早发性结直肠腺瘤风险呈正相关，而谨慎饮食模式(prudent diet)与早发性结直肠腺瘤风险呈负相关。值得注意的是，这种相关性主要局限于高危腺瘤，且在很大程度上是由于远端结肠和直肠中的腺瘤关联驱动的。

近年来一项前瞻性队列研究发现，含硫微生物饮食与EOCRC先兆风险增加有关。含硫微生物饮食的特点是加工肉类的摄入量高，而蔬菜和豆类的摄入量低。微生物可代谢饮食中的硫产生硫化氢，而硫化氢是一种胃肠道致癌物。Nguyen等[18]在校正已知风险因素后发现，加工肉类、酒、低热量饮料与硫代谢相关微生物的富集呈正相关，而果汁、豆类、蔬菜、啤酒、甜品与硫代谢相关微生物的富集呈负相关，较高的硫代谢微生物饮食评分与早发性结直肠腺瘤的风险增加相关，特别是具有较高风险组织学特征的腺瘤。

Hur等[19]研究了含糖饮料与EOCRC之间的关系，发现成年期和青春期摄入较多的含糖饮料与女性EOCRC的风险增加有关。研究显示，与成年期每周摄入<1份含糖饮料的个体比较，每日摄入≥2份含糖饮料的女性患EOCRC的风险增加118%，且每日多摄入1份含糖饮料，EOCRC风险增加16%。13～18岁含糖饮料摄入量每日增加1份，则EOCRC的风险增加32%。用人造甜味饮料、咖啡、低脂或全脂牛奶代替成年期每日1份的含糖饮料摄入量，则EOCRC风险可降低17%～36%。减少青少年和成年早期含糖饮料的消费量或可有助于减少年轻群体EOCRC的发生。以上研究揭示了饮食在EOCRC中的相关作用，为后续研究提供了初步但有力的支持。

四、代谢综合征

EOCRC的发生与代谢综合征密切相关。高脂血症已被证明是结直肠癌的一般危险因素，而一项Meta分析研究显示，高脂血症与EOCRC的发展显著相关，可能是EOCRC更强的危险因素[4]。肥胖是EOCRC的一个强危险因素，其在年轻一代中患病率的增加很可能是EOCRC增加的主要原因。研究发现，肥胖个体(BMI≥25kg/m2)患EOCRC的风险较体重正常个体明显升高(OR=1.42，95% CI:1.19～1.68)，且随着BMI的增加，EOCRC发生风险也逐渐增加[20]。同样地，在另一项前瞻性队列研究中发现，肥胖者(BMI≥30 kg/m2)患EOCRC的风险比BMI为18.5～22.9kg/m2的正常者增加了近1倍[21]。Kim等[22]研究了EOCRC与糖尿病的关系，发现年龄<50岁且患有2型糖尿病的患者结直肠癌和晚期腺瘤的风险增加。另有研究显示，代谢综合征与EOCRC风险增加相关，且40～44岁的个体比45～49岁的个体诊断EOCRC的相关性更强。值得注意的是，代谢综合征和EOCRC之间的相关性在结肠癌中比在直肠癌中更显著[23]。这些研究明确了代谢因素在EOCRC病因和预防中的重要性，为后续的防治提供了有力参考。

五、抗生素

不恰当的抗生素使用可能和EOCRC发病相关。Simin等[24]通过Meta分析研究抗生素使用和结直肠癌之间的关系发现，在曾经使用过抗生素的个体中，合并结直肠癌的风险增加(ES=1.17，95% CI：1.05～1.30)，特别是对于广谱抗生素(ES=1.70，95% CI：1.26～2.30)，但这种风险关联并不适用于窄谱抗生素(ES = 1.11，95% CI：0.93～1.32)。

由于结直肠腺瘤与大多数结直肠癌的发生关系密切，被视为一种癌前病变。Cao等[25]通过研究抗生素使用与结直肠腺瘤发现，成年早期至中期抗生素的使用与结直肠腺瘤的风险增加有关，特别是在近端结肠。这些证据均支持抗生素使用对结直肠癌的发生存在不利影响，其机制可能涉及肠道微生态失调导致的致瘤细菌过度增长和侵袭、肠生物膜诱导的上皮生物学改变等[26]。综上所述，抗生素的使用可能增加EOCRC的风险，目前关于抗生素与EOCRC关系的研究较少，但抗生素使用与结直肠癌的相关研究为后续进一步探索提供了初步的证据。

六、肠道微生态

肠道微生物群和宿主有着复杂的共生关系，微生物群维持肠道内环境稳定并在健康情况下保护肠道免受炎症和癌症侵袭，随着肠道微生态研究的逐步深入，越来越多的证据显示,肠道菌群与结直肠癌显著相关。

研究发现，几种细菌已被证明是通过特定的生物学机制在促进结直肠癌中起关键作用。例如，具核梭杆菌表达黏附素，包括FadA和Fap2，这些黏附素与肿瘤细胞结合并通过激活致癌Wnt/β-catenin信号通路，调节免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫直接促进癌变。产肠毒素脆弱类杆菌在结肠黏膜中形成生物膜，促进炎症和肿瘤的发展。类似地，表达聚酮合酶的大肠杆菌通过产生基因毒素大肠杆菌素和随后的DNA损伤致癌[27,28]。

此外，肠道菌群失调也可能与EOCRC发病有关。Yang等[29]研究发现，结直肠癌患者肠道菌群多样性明显降低，与同龄对照组比较，EOCRC组肠道菌群多样性降低，但显著高于晚发性结直肠癌组，且EOCRC组肠道菌群具有独特的多样性。研究同时发现，EOCRC具有独特的细菌代谢特征，即以DNA结合和RNA依赖的DNA生物合成过程为主，这表明细胞具有更强的增殖和侵袭能力。因此，EOCRC特异性微生物群表现为更容易发生恶性进展的代谢状态，这有力解释了年轻患者预后较差的原因。

除了直接促进结直肠癌外，微生物群还可能通过介导饮食产生影响。某些微生物可以通过生成丁酸盐、叶酸和生物素来调节饮食对结肠癌风险的影响，结直肠癌相关微生物群有助于致癌表观遗传特征。高脂饮食可导致肠道微生态失调，进而导致有害细菌产物(如脂多糖)的积累，这些有害细菌产物可进入肠道循环并引起炎症。暴露于抗生素、压力和某些饮食成分等会导致微生态失调，而微生态失调则会对导致结直肠癌的机制产生直接影响，并且这些暴露因素本身又与EOCRC密切相关。因此，尽量避免不利的暴露因素对维持肠道微生态平衡乃至EOCRC的防治至关重要。

综上所述，目前的研究表明部分已经确定的结直肠癌危险因素同样在EOCRC发生中起作用，但EOCRC的相关研究仍有待于进一步完善，需要后续更多的系统性研究。此外，临床医生需加强对EOCRC的认识，提高警惕性，根据相关危险因素对高危人群积极进行早期筛查。随着科学技术的发展，对EOCRC病因和机制的研究将更加深入，更多的危险因素会被逐渐发现，为EOCRC防治提供新思路。