坏疽性脓皮病诊疗研究进展

冯尘尘 杨转花 李高洁 李 薇

1四川大学华西医院门诊部，成都，610041;2四川大学华西护理学院，成都，610041;3成都市第二人民医院皮肤性病科，成都，610041；4四川大学华西医院皮肤科/四川大学华西医院罕见病诊疗与研究中心，成都，610041

坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一种非传染性、溃疡性、中性粒细胞性皮肤病，由中性粒细胞功能障碍引发的以皮肤破坏性溃疡为特征的炎性反应性皮肤病，其特点是疼痛、无菌溃疡、常发生在下肢和躯干[1，2]。PG与一些基础疾病和炎性疾病相关，如炎症性肠病、类风湿关节炎、血清阴性关节炎、自身免疫性肝炎和血液学疾病包括脯氨酸血症，尤其是免疫球蛋白A以及急性粒细胞白血病等中性粒细胞性恶性肿瘤有关[3]。最新研究显示，一些药物如抗甲状腺药物、异维A酸、生物制剂、酪氨酸激酶抑制剂、集落刺激因子类等也可诱导PG的发生，这类PG被称为药物相关性PG[4](表1)。临床中PG容易被误诊为难愈合性溃疡而用清创术进行治疗，而清创术会导致病变的扩散恶化，因此临床工作中正确诊断PG对于疾病的治疗和预后十分重要。本文对国内外PG的研究进展及创面处理进行综述，旨在为PG的临床诊断与治疗提供参考依据。

1 PG病理生理学机制

PG的发病机制尚未完全阐明，但是目前研究指出PG与中性粒细胞功能障碍、免疫功能失调、遗传易感性等有关，以上构成了PG发病机理的理论基础。药物相关性PG的病理生理学机制除了上述三种机制，还与角质形成细胞凋亡和表观遗传修饰以及药物诱导相关细胞的低甲基化和干扰素的增加密切相关[5]，部分药物可导致角质形成细胞凋亡和损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)从凋亡的细胞中释放，DAMPs激活先天免疫系统，导致已经感染的皮肤发生炎症反应，细胞凋亡和炎症的自我继续循环可能导致PG样皮肤损伤；有些药物还可以诱导相关细胞低甲基化和干扰素增加，从而促进炎症反应发生发展，进而形成了药物性PG[6]。

2 流行病学特点

由于缺乏诊断金标准，PG确切的发病率尚不够明确。据文献报道，PG在任何年龄阶段均可发生，发病率较低，欧美国家年发病率约0.3～1/105[7]。据英国一项大规模人口学回顾性队列研究发现，PG的年发病率为0.63/105(95%CI0.57～0.71)，且PG的发病率随年龄增长而升高，在20～70岁之间发病率最高，女性患者占59%[8]。最新研究表明PG在75～80岁之间以及更高的年龄段有高发现象，PG在儿童和青少年中很少见，只有4%的PG病例发生在儿童人群中，且女性比男性发病率高，男女发病比例为1∶3[9]。PG通常与炎症性肠病、慢性盆腔炎、类风湿关节炎、恶性血液病、恶性肿瘤、糖尿病和高血压以及单克隆丙种球蛋白病等相关，有上述疾病的PG患者占PG患者的50%以上[10]。

3 PG临床分型与表现

PG的临床特点主要为病情进展缓慢、呈潜行性发展、皮肤出现破坏性溃疡损伤表现、局部表现为疼痛性改变[26]。按PG的临床表现不同，可将其分为溃疡型(约占85%)、大疱型、脓疱型、浅表肉芽肿型。典型的PG也称为溃疡性PG，病变主要表现为疼痛的金属灰或紫蓝色丘疹或脓包(“恶性脓包”)，脓包、丘疹边缘及周围伴有凸起的小红斑，可演变为紫红色或紫色或金属灰溃疡或坏死性斑块；大疱性或脓疱性PG的特征是病变表现为充满液体的小疱或大疱，其特征与Sweet综合征的浅表大疱变异相重叠，常见于面部和手臂，特别是手背；脓疱性PG是一种罕见的临床变异，通常与其他类型的PG一起出现，脓疱在溃疡前出现较常见，最常受累部位为四肢，其次是躯干，有极少研究在头皮和阴茎发现脓疱型PG与其他类型的PG[27]；浅表肉芽肿型PG是一种罕见的变异，表现为单一或多个浅表、无症状的病变，边界较整齐，进展缓慢，相对无痛，大面积溃疡较少见，而多是孤立的肉芽肿型，它们最有可能自动愈合，而且不会留下疤痕，主要累及躯干。PG的临床分型并不是固定不变的，而是可以从一种分型过渡到另一种分型[28]。药物性PG的临床表现和分型与PG相同。

4 PG诊断与鉴别诊断

4.1 诊断工具 目前尚缺乏公认的、有效的PG诊断标准。尽管早在1997年Von den Driesch就已提出PG的诊断标准，多年来也不断有专家提出关于PG的诊断标准，但是这些诊断标准都不具有较高的特异性和敏感性，可能造成临床上PG的漏诊、误诊，同时也缺少对PG的系统性的评估，因此没有得到临床医生的认可。2019年Jockenhöfer[29]等人回顾性分析了60个PG患者的影像学资料和病理学检查，开发了易于实施、临床实用性强的诊断工具-Paracelsus评分(表2)。Paracelsus评分敏感度和系统性都较之前诊断工具高。

Paracelsus评分原则为：3个主要标准(满足一个标准为3分，最高9分)、4个次要标准(满足一个次要标准为2分，最高8分)和3个附加标准(满足一个附加标准为1分，最高3分)，得分为所有分数相加。Paracelsus评分≥10分表示很有可能发生PG，而<10分表示不太可能发生PG。Paracelsus评分系统是一种新颖、简便、有效、实用的诊断工具，可以系统性地诊断PG，大大地提高了PG的临床诊断效率，同时有利于临床上收集和规范PG患者的临床试验和研究中涉及到的诊断数据。

通过Paracelsus评分系统可以基本实现对PG的诊断，而对于药物性PG则还需应用Naranjo药物不良反应概率量表，对患者进行准确的评估、核查、排除，最后才能诊断为药物性PG。Naranjo评分由20世纪80年代加拿大药物学家Naranjo等首先提出，后经改进和完善而被广泛应用，该评分是由事先设置既定分值的l0个与药物不良反应相关的医学问题构成，主要用于评价和确定药物使用和药物不良反应的关系大小，Naranjo评分判定结果分为四级：不可能(≤0)；可能(1～4)；极有可能(5～8)；确定(≥ 9)[30]。

4.2 鉴别诊断 PG没有特异性的血清学标记，其组织病理学主要取决于PG的亚型和疾病的分期，具有非特异性[27，31，32]。因此使得PG的鉴别诊断较为困难。常见的需要与PG鉴别的疾病有血管闭塞或淤积、血管炎、恶性疾病的皮肤受累、原发性皮肤感染、外因性溃疡、其他炎症性疾病等[33]。Ahronowitz等[34]建议最基本的评估应包括完整的病史、体格检查和皮肤活检(皮肤活检应包括溃疡的活动边界，并深入到皮下组织)，还需利用组织培养排除细菌、非典型性分枝杆菌和深部真菌感染[35]。而对于药物性PG的识别更是临床工作中的难点，在实际的临床工作中，基础性疾病诱发的PG已经逐渐得到了重视，但是对于药物引起的PG往往被忽视或误诊。在药物性PG的诊断中，当病人使用可以诱导PG的药物时，医生和护士不仅要密切观察患者皮肤状况还应该提前做好相关预防知识的宣教，以防患者自行处理不当造成大面积感染和溃疡的扩散，威胁生命。

5 PG治疗

许多报道都阐明了各种治疗方法，但目前尚无PG治疗的共识。PG的治疗目的是减轻创面的炎症，促进创面愈合、减轻疼痛及以最小副作用的方式控制相关基础疾病。PG的治疗总体上可分为全身治疗和局部治疗。众多研究显示，多模式联合治疗似乎比单一疗法更有效[2]。对于药物性PG，探明是何种药物诱导的PG并立即停用此药物，同时处理系统性基础疾病是非常重要的。药物性PG的治疗方案在停药后和普通PG的治疗方案基本相同，但是在治疗药物性PG时一定注意药物配伍，以防引起副作用，加重病情。

5.1 全身治疗 PG的全身治疗目前主要为糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂。最为推荐的全身性治疗药物是糖皮质激素，早期系统、足量的治疗可阻止皮损进展、快速控制炎症和减少新皮损产生。其次是环孢霉素、他克莫司、肿瘤坏死因子抑制剂等[36]。PG患者疼痛十分剧烈，且疼痛随病情严重程度变化，普通镇痛药无明显效果，对基础疾病进行药物控制后可以缓解疼痛。

5.1.1 糖皮质激素与免疫抑制剂 糖皮质激素是治疗PG的一线药物，可迅速缓解疼痛，促进溃疡愈合，常用的剂量为0.5～1mg/kg/d[37]，急性进展期皮损用量推荐>80 mg/d，当皮损的活动性被控制时为了避免病情反跳，可缓慢减量，当上述剂量无效时可考虑使用甲泼尼龙冲击治疗，临床目前推荐剂量1g/d,3～5d。环孢素通常以每日2～5 mg/kg的剂量给药，或与糖皮质激素联合使用或在糖皮质激素治疗无效的情况下给药[38]。

5.1.2 生物制剂与小分子药物治疗 生物制剂和小分子药物治疗是较新的PG治疗方式。目前市面上有几种不同的生物制剂如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等，在治疗PG上有一定的疗效，在目前所有可用的生物制剂中，只有英夫利昔单抗进行了随机、双盲、安慰剂对照试验，但研究规模很小，只纳入了30例患者[39]，其他相关研究亦主要来自案例报告，证据等级较低，小分子药物治疗相对较新，缺乏关于不良反应和维持疾病缓解能力的长期数据，总体来说，未来靶向治疗可能为治疗PG的新方法[40]。

5.2 局部治疗

5.2.1 局部药物治疗 在局部治疗方案中，最常用的为糖皮质激素，一般糖皮质激素系统应用(常规量或冲击剂量)、外用、皮损内注射是本病最主要的治疗方法, 如患者对此治疗无反应，应考虑其诊断是否正确[41]。另外氯倍他索、他克莫司等可在个别小病变、非常轻微的疾病或全身治疗禁忌症的情况下发挥很好的疗效，但研究表明，局部治疗效果明显低于全身药物。推荐在急性活跃期、进展期，优先考虑使用系统药物控制炎症，稳定期则重点关注创面处理。药物性PG使用药物治疗时，应该注意药物反应，密切观察患者反应[42]。

5.2.2 局部伤口治疗

5.2.2.1 清创/手术治疗 外科手术治疗PG值得高度警惕，因为进一步的组织损伤可能引发新的病变，并导致疾病的加重[43]。然而，在进行外科手术治疗之前实施充分的免疫抑制剂治疗并且在伤口愈合后继续使用较长时间的免疫抑制剂则可以减少这种风险的发生，在伤口感染较少的情况下可选择不使用免疫抑制剂而直接进行外科手术治疗[44]，在手术过程中还应注意无创原则，如尽量避免固定缝线，伤口边缘避免使用镊子触碰，选择脊椎麻醉而不是直接局部麻醉[45]。

5.2.2.2 真空封闭引流(vacuum sealing drainage，VSD)负压治疗/植皮 溃疡和皮损的愈合则可以通过负压伤口疗法以及部分皮片移植或全皮移植来促进痊愈。PG合并感染的患者，不建议使用VSD负压吸引术治疗，因为VSD负压吸引器使得创面长期密闭，无法换药，很容易使感染扩散和疾病复发，但是当创面病情稳定后则可以使用VSD负压吸引器。稳定期PG，进行手术植皮封闭创口是加速创面愈合的有效方法[46]，部分个案报道显示糖皮质激素联合银离子敷料并采用网状皮片移植手术封闭创面的方式，可以很好的治愈PG，而且患者预后良好[47]，但是建议在进行适当的药物治疗控制住病情后进行移植手术治疗效果会更佳。

6 小结

PG的诊治需要多学科团队配合，涉及医疗、伤口护理、疼痛管理等。医务工作者对PG的认识不足，PG容易被误诊为普通感染伤口来治疗，甚至进行清创导致伤口扩大，严重影响患者疾病的治疗。因此，医务工作者需提高对PG的认识，以免误诊导致错误治疗。如果创面在清创后继续进展或长期不愈合时，要警惕PG的可能；一旦诊断为PG，一般在急性发作期禁止清创术。此外，随着社会老龄化加重，多种合并症导致药物使用增加，药物相关性PG也需得到进一步的重视，在诊断PG后，药物因素也需纳入考虑，如为药物引起的PG，需及时停药，避免伤口加重。