羟氯喹对系统性红斑狼疮患者血脂和血糖影响的研究进展

周 杰 李 娇 汝林城 金倩玮 郭 芸

昆明医科大学第二附属医院皮肤科，昆明，650101

羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是一种4-氨基喹啉类抗疟药，于1955年始用于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的治疗，目前已作为SLE的基础用药之一。羟氯喹对SLE患者具有较全面的疗效,在抗炎的同时有助于防止糖皮质激素减量引起的病情反跳，并能降低糖皮质激素治疗以及本疾病活动所致的高脂血症、高血糖、动脉硬化和血栓形成的危险。羟氯喹还具有安全性高的优势，已被用来治疗合并妊娠的SLE患者。查阅近几年文献发现，国内外许多学者在羟氯喹改善系统性红斑狼疮患者血糖、血脂代谢及作用机制方面有了新的研究和发现，现总结如下。

1 羟氯喹对SLE患者血脂的影响

1.1 SLE患者血脂异常的临床表现及机制 一项回顾性病例对照研究将104例埃及青少年分为3组，分别为活动性SLE组、非活动SLE组、健康组，对比3组的血脂水平，结果表明，与健康人相比，SLE患者的血脂水平显著升高，且在活动性SLE中更为常见[1]，在系统性红斑狼疮患者中，血脂异常的发生率高达65.3%～84.6%[2]，通常表现为总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平的降低[3]。血脂异常作为心血管疾病的危险因素之一，可与SLE的慢性炎症共同作用导致患者心血管疾病的发生[4]，并且还可能会加速SLE患者慢性肾病的发生和进展[5]。SLE引起血脂异常的机制尚未完全明确，涉及细胞因子，自身抗体，疾病活动，糖皮质激素的应用，饮食和身体活动水平以及其他多种因素。目前认为主要与炎症反应及免疫紊乱有关。在免疫紊乱或炎症作用时，抗脂蛋白酯酶(LPL)抗体[6]和炎症因子[7]综合影响导致血脂代谢异常，从而使 SLE 患者的TG升高、HDL减低[8]。

1.2 羟氯喹对SEL患者异常血脂的改善作用 已有诸多学者报道了羟氯喹对SLE患者的血脂异常有治疗作用。一项包含84例样本的前瞻性研究对比羟氯喹对SLE患者血脂的影响发现，羟氯喹可明显改善血脂代谢异常[9]。两组患者除羟氯喹外，糖皮质激素等其余治疗均一致，分别在SLE患者接受羟氯喹治疗前、治疗12个月及治疗24个月时，测定空腹总胆固醇，甘油三酯，HDL和LDL的血浆水平，发现在羟氯喹治疗12个月及24个月后，胆固醇、甘油三酯、LDL水平显著低于治疗前，HDL水平明显高于治疗前。另外，刘宇倩等[10]发现相较使用甲氨蝶呤、糖皮质激素治疗的SLE患者，联合羟氯喹治疗不仅可以降低甘油三酯、胆固醇、LDL水平，提高HDL水平，更减少了呕吐、腹痛、头晕等不良反应的发生率。

羟氯喹对妊娠期的SLE患者也同样有效，且用药安全。吴锋清等[11]将82例妊娠SLE患者随机分为仅用泼尼松治疗组与泼尼松联合羟氯喹治疗组，两组泼尼松使用剂量相同，分别对比两组患者在妊娠初期、妊娠6个月及妊娠末期的TC、TG、LDL、HDL的水平。在联合羟氯喹治疗后，患者的TC、TG、LDL-C水平均明显低于治疗前，且低于仅口服泼尼松的患者；羟氯喹治疗组HDL-C 水平明显高于治疗前，并高于仅服用泼尼松组。

1.3 羟氯喹改善SLE患者血脂异常的机制 羟氯喹作为一种抗风湿病药物，应用于风湿免疫疾病主要与抑制免疫及抗炎作用有关，其具有干扰自身抗原的加工和递呈，阻断T细胞的激活；抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白介素1(IL-1)和 白介素6(IL-6)等细胞因子的产生[12]等作用。

曾经认为羟氯喹通过溶解浆膜受体蛋白、抑制内源性胆固醇水解、阻止细胞内蛋白质的加工与合成、干扰脂蛋白的分泌[11]来降低胆固醇。近年来，研究发现[13]羟氯喹还可通过增加血清中天然可溶性toll样受体(sTLRs)来治疗高胆固醇血症。SLE是通过产生自身抗体引起多个器官系统的炎症，炎症信号通过toll样受体(TLRs)激活各种促炎、细胞毒性和免疫调节分子产生即时反应。然而，TLR受体过度激活、内源性TLR信号抑制机制的失调，促炎分子的过度释放均可能导致慢性炎症。Houssen等[13]发现，血脂异常的SLE患者的血清sTLR2水平显著下降，且这部分患者的sTLR2与LDL之间存在强烈的负相关性。接受羟氯喹治疗的SLE患者血清的sTLR2水平增加、LDL水平降低。这可能是由于羟氯喹通过抑制TLR的激活而减少了炎症反应，从而抑制脂代谢的异常。

总之，羟氯喹可能通过抑制细胞因子等机制降低SLE患者TC、TG、LDL，升高HDL水平。但羟氯喹对血脂代谢的作用机制尚未完全明确，仍缺乏大样本的研究来证实羟氯喹对SLE患者血脂的影响。

2 羟氯喹对SLE患者血糖的影响

2.1 SLE患者血糖代谢异常的临床表现及机制 SLE患者的代谢紊乱不仅表现为血脂异常，同样，高血糖也是SLE患者常见的并发症之一。现有文献表明SLE患者的血糖升高和胰岛素抵抗、胰高血糖素升高、糖皮质激素的使用以及胰岛β细胞功能降低有关[14，15]。 Miyake等[15]发现没有使用糖皮质激素的SLE患者的胰岛素抵抗情况仍显著高于健康对照组。这表明在SLE中观察到的胰岛素抵抗(IR)增强可被认为与疾病有关。糖皮质激素作为SLE治疗的主要手段，它的使用同样也会引起血糖的升高，且会增加糖尿病患病风险。目前，糖皮质激素所致的糖尿病(SDM)的确切患病率仍不清楚，据报道[14]，糖皮质激素诱导的糖尿病的发生率约为8.8%～40%左右。通常，糖皮质激素的用量越大、疗程越长，则发病几率越高。研究发现，既往无糖尿病病史的患者，在应用糖皮质激素6周左右即可发病。

2.2 羟氯喹对SLE患者血糖的改善作用 许多研究表明羟氯喹可以降低风湿免疫性疾病以及糖尿病患者的血糖水平[16，17]。杨荣杰等[18]通过随访观察服用羟氯喹和未服用羟氯喹的SLE患者的空腹血糖值，每间隔1～2个月测量一次，共测量4次，发现连续服用羟氯喹3个月及以上患者四次测量的平均值均比未服用羟氯喹的患者低，且所有服用羟氯喹的患者的空腹血糖平均值会随时间有所下降。

不仅是针对空腹血糖，多篇文献证实羟氯喹可以降低患者的糖化血红蛋白及餐后血糖[17，19]。Baidya等[19]将难治性2型糖尿病患者(所有患者原降糖方案一致)随机分为2组，一组在原降糖方案基础上联合羟氯喹200 mg/日，另一组在原降糖方案基础上联合羟氯喹400 mg/日。在连续观察24周后，200 mg/d组的空腹血糖、糖化血红蛋白和餐后血糖分别较基线水平下降了(22.5±35.3)mg/dL、0.8%和(34.6±23.3)mg/dL；400 mg/d组的空腹血糖、糖化血红蛋白及餐后血糖分别较基线水平下降了(33.2±34.3)mg/dL、1.3%及(49.8±25.3)mg/dL。可以看出，在使用羟氯喹8周后，所有患者的空腹血糖、糖化血红蛋白及餐后血糖分别较基线水平有所下降，并且400 mg/d组患者的糖化血红蛋白的下降明显优于200 mg/d组，且差异有统计学意义。

在SLE患者中，羟氯喹以剂量依赖的方式降低患糖尿病的风险。糖皮质激素是治疗SLE的基础药，但长期和大量应用会增加患糖尿病的风险。有报道称糖皮质激素诱导糖尿病的发生率可高达40%左右[14]。Chen[20]通过对新确诊的SLE患者随访观察10年后发现，使用羟氯喹可降低SLE患者使用糖皮质激素导致的糖尿病风险。与未进行羟氯喹治疗的患者相比，服用羟氯喹累积剂量≥129 g的患者的糖尿病风险比(HR)明显降低。同样， Salmasi等[21]通过持续跟踪1498例SLE患者4.62年后也有类似发现，抗疟药的使用可以有效降低SLE患者患2型糖尿病的风险。

2.3 羟氯喹改善SLE患者血糖异常的机制 羟氯喹具体的降糖机制尚不明确，普遍认为羟氯喹可通过改善胰岛素抵抗和β细胞功能、减少内部胰岛素-胰岛素受体复合物的溶酶体降解、增加脂联素水平、增强胰岛素结合力等降低血糖[22，23]。有报道[24]，在使用多种抗糖尿病药物后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者中，羟氯喹的附加治疗可增强胰岛素与受体的结合，延长胰岛素-胰岛素受体复合物的半衰期，达到良好的血糖控制效果。

在SLE患者的血糖控制中，Cíntia等[15]分别观察健康人、未使用药物治疗的SLE患者、使用糖皮质激素治疗的SLE患者、使用羟氯喹治疗的SLE患者、同时使用糖皮质激素和羟氯喹治疗的患者的胰岛素抵抗情况，发现仅服用羟氯喹的SLE患者比仅服用糖皮质激素或同时使用糖皮质激素和羟氯喹的SLE的胰岛素抵抗情况更弱，从而使得SLE患者血糖降低。

羟氯喹被报道[22]还可能通过增加脂联素水平和调节脂肪组织炎症来降低血糖。一项针对非糖尿病但有胰岛素抵抗的成年人的羟氯喹与安慰剂治疗13周的随机临床试验表明，羟氯喹不仅可改善胰岛素敏感性和β细胞功能，还显著增加了脂联素的水平。目前关于脂联素对胰岛素分泌的影响知之甚少，现认为其具有胰岛素增敏作用[25]。有学者在β细胞中发现了脂联素受体，并且在活化后增强了胰岛素分泌[26]。而脂肪组织炎症与胰岛素抵抗和脂联素生成降低有关。因此，羟氯喹影响胰岛素敏感性的潜在机制可能是调节脂肪组织炎症和脂联素的产生。

总之，羟氯喹能较强地改善SLE患者的血糖代谢，我们仍需要进一步探索其降低血糖的具体机制。

3 总结

SLE患者在发病的时候容易发生血脂以及血糖代谢的异常，而作为主要治疗药物的糖皮质激素也可能加重血脂和血糖的代谢异常，它们往往会导致患者发生心脑血管系统的疾病风险增加，导致病情加重，甚至死亡。

SLE患者血脂、血糖代谢异常主要变现为TC、TG、LDL、血糖水平的升高，HDL水平的降低。在治疗SLE的过程当中，人们还发现羟氯喹不仅可以对SLE有治疗作用，还可以改善患者血脂和血糖的代谢异常。与未服用羟氯喹的SLE患者相比，联合羟氯喹治疗可以降低患者TC、TG 、LDL、血糖水平，升高HDL水平。不仅如此，羟氯喹可扭转已经发生的异常血脂代谢，血脂异常的SLE患者在服用羟氯喹12个月后，血脂异常情况明显改善。并且羟氯喹对妊娠期的SLE患者也同样有效，对胎儿较为安全，在2007年已被列为治疗妊娠合并SLE疾病的基础用药之一。在羟氯喹如何保护SLE患者的血糖、血脂方面仍无明确定论，目前认为羟氯喹可能是通过抑制SLE病情活动度；抑制细胞因子的产生；提高胰岛素的敏感度、抑制胰岛素的降解以及增加血清天然可溶性toll样受体、脂联素水平等发挥作用。

现羟氯喹在控制SLE患者病情的同时还可以降脂的效果获得了较为广泛的肯定，但仍缺乏大样本的随机对照研究证实羟氯喹对SLE患者血脂的治疗作用。目前羟氯喹在难治性2型糖尿病患者的治疗中获得了较好的效果，但在其对SLE患者血糖的影响研究甚少，且现有的研究也未控制糖皮质激素对SLE患者血糖的影响，其机制也未完全明确。总之，有待进一步的研究以阐明羟氯喹改善SLE患者血糖、血脂异常代谢的机制和疗效，为SLE患者的治疗提供循证学和科学的依据。