儿童动脉缺血性脑卒中研究进展

周 季 任晓暾

国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院神经内科（北京 100045）

脑卒中是重要的全球健康问题。Krishnamurthi等[1]对全球儿童脑卒中流行病学研究发现，在1990-2013年间儿童卒中患病率升高35%，虽近些年死亡率和残疾率随时间有所下降，但在发展中国家死亡率和残疾率的下降并不明显。这一结论进一步强调了研究儿童卒中的紧迫性。儿童动脉缺血性脑卒中（arterial ischemic stroke,AIS）是儿童卒中最常见的类型，其定义为起病年龄在生后28天至18岁由动脉支配区的脑梗死引起的急性神经系统功能缺陷[2]。在过去的几年中，随着多项国际合作的开展，儿童AIS在病因分类、治疗、严重程度和预后评估等方面均有重要进展。

2019年美国心脏协会和美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA）更新了儿童脑卒中的管理指南[2]。该指南将儿童AIS的病因分为心源性、脑动脉病、易栓症和系统性病因四大类。引起AIS 的心源性病因主要包括先天性、获得性心脏病和心律失常。指南推荐对所有AIS 患儿行经胸超声心动图、发泡实验和心电图检查以排查心源性病因。发泡实验是在患者安静和执行标准Valsalva动作时，使用注射手振生理盐水作为增强剂，通过经颅多普勒超声检测脑血管中微气栓的实验，主要用以发现患者心脏是否存在右向左分流或肺动静脉分流。脑动脉病是儿童AIS最常见的病因，占儿童AIS 的30%～50%，关于脑动脉病的分类和诊治近年来进展颇多，目前儿科临床工作中对此类病因认识尚不足，故将在下文详细论述。引起AIS 的易栓症病因包括遗传性和获得性高凝状态，遗传性如蛋白C、抗凝血酶异常，获得性如抗磷脂抗体综合征，需注意的是在AIS 急性期检测凝血相关的蛋白或抗体水平往往不准确，需在急性期后重复以明确诊断。系统性病因包括炎症、遗传和代谢性病因，相对于其他病因引起的AIS 少见且病种多样，不在本文重点论述范畴。随着基因检测技术的发展，越来越多的AIS相关基因被发现，本文将对常见导致儿童AIS 的单基因进行详述，以拓宽临床工作中对AIS 病因的鉴别诊断。儿童AIS 的治疗包括一般治疗、再灌注治疗和预防治疗三方面。一般治疗包括维持血糖、血压、体温稳定，控制惊厥发作，减轻脑水肿等。再灌注治疗目前已是成人AIS的标准治疗，而在儿童AIS中尚未普遍应用，这几年一些重要的临床研究让人们看到了儿童AIS再灌注治疗的曙光。预防治疗包括对有明确病因AIS 的病因干预和抗血栓治疗。抗血栓治疗包含抗血小板和抗凝治疗，目前尚未有研究评估儿童AIS 患者中抗血小板和抗凝治疗哪种更优，指南推荐心源性和易栓症病因的AIS 患儿首选抗凝治疗。抗血栓的疗程因人而异，取决于潜在的病因和复发风险。

本文结合AHA/ASA 儿童脑卒中管理指南和最新文献，对儿童AIS 认识尚不足及近期有较多新进展的以下三方面进行综述：①脑动脉病的分类和诊治，②AIS相关基因，③儿童AIS的再灌注治疗。

1 脑动脉病

脑动脉病定义为影像学存在原位动脉异常（包括狭窄、不规则、闭塞、带状、假性动脉瘤、夹层瓣），此种异常非正常发育变异且通常为非外生血栓引起（如心源性栓塞）[3]。以脑动脉病为病因的AIS 患儿更易复发，有研究表明在某些脑动脉病亚型中，首次卒中后1年内超过30%的患者出现复发[4-5]。脑动脉病分为不同的亚型，根据受累部位可分为颅内动脉病和颅外动脉病；根据病种不同可分为局灶脑动脉病（focal cerebral arteriopathy,FCA）、颅颈动脉夹层（craniocervical arterial dissection,CCAD）、moyamoya病、弥漫/多灶血管炎、肌纤维发育不良、单基因或综合征相关动脉病以及不能分类的动脉病[4]。儿童脑动脉病亚型中以FCA、CCAD 及moyamoya 病最常见[4-5]。国内既往在儿童AIS 的研究中，CCAD、FCA均少见。孙丹等[6]对武汉市儿童医院收治的42例AIS 患儿分析发现，感染（38.1%）是儿童AIS 最常见的病因，其次为营养性缺铁性贫血（16.7%）和烟雾病（11.9%），无病例诊断为FCA或CCAD。

1.1 局灶脑动脉病

FCA 定义为累及颅内前循环大动脉的单灶、单侧的狭窄或不规则改变（主要包括颈内动脉远端和/或大脑前、中动脉近端），不伴烟雾样血管形成[3]。在既往文献中，FCA也被称为单侧颅内动脉病、暂时性脑动脉病（transient cerebral arteriopathy,TCA）、水痘后动脉病（postvaricella arteriopathy,PVA）和儿童非进展性中枢神经系统中大血管炎。FCA 可进一步分为FCA-i（inflammatory,炎症）和FCA-d（dissection，夹层）[7]。

FCA-i发病机制尚不清楚，关于其是由活动性病毒感染、感染后免疫还是特发性炎症导致的一直存在争议。在一项研究中超1/4 的FCA 患儿近期有水痘带状疱疹病毒感染史，28%脑脊液水痘带状疱疹病毒核酸阳性[8]，提示FCA-i 与水痘带状疱疹病毒感染密切相关。因此2019年AHA/ASA 儿童脑卒中指南推荐对诊断FCA 的患者行腰穿，检查疱疹病毒DNA和抗体，以决定是否需要使用阿昔洛韦治疗[2]。由于FCA-i 发病机制可能与免疫性炎症相关，因此使用糖皮质激素治疗FCA-i 一直被关注。近期一项回顾性研究比较了21例接受糖皮质激素和抗血栓联合治疗及53例单独接受抗血栓治疗的FCA-i儿童的预后，发现联合治疗组神经损伤低，两组在复发率和血管再通方面无统计学差异[8]。这项研究为糖皮质激素治疗FCA-i 提供了初步证据，但尚缺乏高质量随机对照研究证实糖皮质激素在FCA-i中的有效性和安全性，有待后序研究进一步证实。

FCA-d 为颅内动脉夹层。FCA-d 和FCA-i 在常规血管影像学检查中均表现为血管狭窄或闭塞，鉴别存在困难。近年来发展的血管壁成像（vessel wall imaging,VWI）是一种新兴的影像学技术，通常包括非增强和增强的高分辨、压脂、轴位和冠状位的T 1序列。这种黑血成像技术，抑制血流信号，从而聚焦于血管壁，有利于血管病不同病因的鉴别[9]。在VWI 中，FCA-d 在非增强压脂序列中可清晰显示壁内血肿，而FCA-i可表现为管壁增厚和强化[10]。VWI技术的使用将大大提高动脉病分类诊断的正确率，指导精准治疗。

FCA 总体预后良好，虽然在最初3～6 个月随访时可能存在血管狭窄进展，但大部分患儿6～12个月后病情稳定或恢复[11]。在临床工作中，如遇影像学符合FCA 诊断的患儿，需完善脑脊液疱疹病毒核酸和VWI检查，以指导FCA的分类和治疗。

1.2 颅颈动脉夹层

CCAD 占儿童AIS 的7.5%～20%[2]，是由动脉壁结构完整性受损，血液在动脉壁层间积聚引起。CCAD 的临床症状主要包括局部血管撕裂引起的疼痛和压迫症状（如Horner综合征，颅神经麻痹）以及相应动脉供血区的脑梗死；颅内动脉夹层还可引起蛛网膜下腔出血。CCAD 的诊断主要依靠影像学。内膜瓣、双腔征、假性动脉瘤、壁内血肿是确诊CCAD的影像学特征[12]。CCAD 在影像学上还可表现为局灶性狭窄、闭塞或串珠征，但不具特异性。大部分患者起病前有外伤诱因，外伤可能仅是轻微头部碰撞，少数合并遗传性结缔组织病或椎体发育异常等。Nash 等[13]回顾性总结既往文献报道的182例CCAD患儿的临床特点，发现平均起病年龄8.6岁（范围6个月～17 岁），男性多见（68%）；102例（56%）患儿起病前有外伤病史；以后循环（61%）和颅外段受累（64%）为主，其中椎动脉V3段（椎体C1-C2 水平）夹层最为常见。目前儿童CCAD 诊断仍以2012年儿童动脉缺血性卒中标准分类和诊断评估提出的标准[3]为主要诊断依据，符合以下三条之一可诊断：①影像学存在双腔征、内膜瓣、假性动脉瘤或壁内血肿；②影像学检查提示颈部动脉存在节段性狭窄或闭塞，且之前6周内存在颅颈部外伤、头及颈部疼痛病史；③即使没有外伤史，存在椎动脉C2椎体水平狭窄或闭塞也可诊断。

首诊CCAD 后需抗血小板或抗凝治疗至少3～6个月，根据影像学复查情况决定具体疗程。目前CCAD 中抗血小板或抗凝治疗哪种更优没有明确推荐。根据中国2015年颈部动脉夹层指南[14]，对于出现大面积脑梗死、神经功能残疾程度严重[美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）评分≥15分]、有使用抗凝禁忌时，倾向使用抗血小板药物；如果夹层动脉出现重度狭窄、存在不稳定血栓或假性动脉瘤，倾向使用抗凝药物。对于颅内夹层，因出血风险高，推荐使用抗血小板治疗。儿童CCAD 的预后取决于受累动脉和梗死的范围，2/3患儿随访中夹层部分或全部修复再通。12%～19%可出现复发事件，复发者可考虑血管介入治疗。对于椎动脉V 3 段夹层复发患儿可考虑单侧椎动脉离断（单侧受累时）、C1-C2椎体后段融合（双侧受累时）、椎管内纤维组织清除（存在活动性椎动脉受压）等术式[15]。

儿童CCAD 并不少见，其中椎动脉V 3 段夹层是学龄期男孩后循环脑卒中的重要病因。临床中如遇后循环卒中患儿，需及时完善颈部磁共振血管成像或CT血管造影检查以明确病因。

2 AIS相关基因

随着基因检测技术的发展，越来越多AIS 的易感基因或致病基因被发现。这些基因变异可引起血管壁胶原蛋白、平滑肌、内膜的合成及功能障碍，从而导致AIS 发生。如RNF 213是亚洲人群moyamoya病的易感基因[16]。近期发现，BRCC 3/MTCP 1、GUCY1A3也与moyamoya 病易感有关[17]。文献报道的AIS的致病基因包括ADA2、ACTA2、COL4A1/COL4A2、NOTCH3、HTRA1、GLA等。NOTCH3和HTRA 1分别引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性和隐性遗传性脑动脉病，几乎均在成人发病。GLA编码α半乳糖苷酶A，其变异导致Fabry病。Fabry病是X连锁隐性遗传病，属于溶酶体病。经典Fabry 病在儿童或青少年期出现肢端感觉异常、血管角化瘤、少汗和特征性的角膜与晶状体浑浊，随着病情进展，出现心脏、脑及肾脏血管病变。脑卒中事件通常在40～50 岁发生，且大部分患者为后循环AIS[18]。本文主要对引起儿童AIS的ADA2、ACTA2和COL4A1/COL4A2基因进行详细介绍。

2.1 ADA2基因

ADA2基因编码腺苷脱氨酶2。此基因变异导致的腺苷脱氨酶2缺乏症为常染色体隐性遗传的自身炎症性疾病[19-20]。其临床表现以血管炎、免疫缺陷和血液系统异常为主。血管炎常在10 岁前起病，临床表现类似结节性多动脉炎，可累及皮肤、脑、消化道、肾脏等多器官。神经系统受累可表现为AIS、出血性脑卒中、颅神经和周围神经病，其中以缺血性脑卒中最为常见，影像学以基底节区和脑干的腔隙性脑梗死为主要表现。免疫缺陷以丙种球蛋白降低为主，部分患者合并淋巴细胞增殖性疾病。血液系统异常主要表现为单系或多系血细胞减少。患者常有发热、肝脾大、C反应蛋白及血沉升高等系统性炎症证据。治疗首选肿瘤坏死因子拮抗剂，其他免疫抑制剂如糖皮质激素、硫唑嘌呤等也有治疗成功的报道。对于以骨髓衰竭或免疫失调为主的个体或肿瘤坏死因子拮抗剂治疗无效者，可行骨髓移植。诊断此病后应避免使用抗血小板和抗凝药物，因其可导致出血风险增高。

2.2 ACTA2基因

ACTA 2基因编码平滑肌肌动蛋白α 2，其变异引起常染色体显性遗传的多系统平滑肌功能障碍综合征（smooth muscle dysfunction syndrome，SMDS）[21-22]。既往文献报道，ACTA 2基因的致病变异均发生在第179位精氨酸，最常见为p.R179H。临床症状主要包括先天性瞳孔扩张、动脉导管未闭、肺动脉高压、主动脉及其他动脉动脉瘤、烟雾样脑血管疾病、肠道蠕动减少及旋转不良、膀胱低张等。Regalado 等[21]回顾性分析33例确诊SMDS 的患者资料发现，除1例患者外，ACTA2基因均为新发变异。神经系统受累方面，95%患者存在脑室周围白质异常，77%有颅内动脉狭窄，27%有AIS，18%存在癫痫发作。目前此病尚无有效治疗方法，诊断后需多学科合作护理和定期监测，以降低主动脉夹层破裂、脑卒中等发生风险。虽然在SMDS 中也有使用血运重建术治疗颅内血管狭窄的报道，但其术后脑卒中复发的比例远高于经手术治疗后的moyamoya病[21]。

2.3 COL4A1/COL4A2基因

COL4A1/COL4A2基因分别编码胶原蛋白4的α1和α2亚基，其变异引起的疾病为常染色体显性遗传，存在外显率不全，患者存在多系统受累[23]。神经系统受累表现为脑室周围白质病变、脑穿通畸形、脑卒中等；眼受累可出现白内障、视网膜动脉屈曲、斜视等；另外肾囊肿、血尿、心律失常、肌无力、肌酶升高在此基因变异相关患者中也有不同比例报道。此病目前尚无有效治疗方法。

3 再灌注治疗

再灌注治疗目前已是成人AIS 的标准治疗，包括静脉溶栓、动脉溶栓和血管内机械取栓。儿童AIS再灌注治疗的有效性和安全性一直未明确。但近来的一些研究让我们看到了儿童AIS再灌注治疗的曙光。如在静脉溶栓方面，Amlie-Lefond等[24]回顾性总结16个中心26例使用阿替普酶治疗AIS的儿童，其中位年龄14岁（范围1.1～17岁），溶栓后无患儿出现症状性颅内出血，仅2例发生鼻出血。使用贝叶斯β 二项式模型估计儿童静脉溶栓出血的风险仅为2.1%。TIPS 试验是美国国立卫生研究院资助的1 期随机对照临床试验，旨在确定静脉阿替普酶治疗儿童AIS的安全性和药代动力学，其纳入2～18岁诊断AIS 且发病时间在4.5 小时之内的患者，实验最终因低入组率被迫关闭，但其帮助建立了评估和照顾超急性期儿童AIS 患者的医疗体系，为后续研究提供了基础[25]。在血管内取栓方面，一项回顾性多中心的队列研究纳入来自欧洲和美国27 个卒中中心2000年1 月1 日至2018年12 月31 日所有接受血管内取栓的年龄＜18岁的患者，中位随访16个月，结果发现73 名儿童NIHSS 评分由入院时的中位数14.0分（四分位间距9.2～20.0分）改善到入院第7天时的4.0分（2.0～7.3分）；6个月随访时改良Rankin评分中位数为1.0分（0～1.6分），24个月时为1.0分（0～1.0分）；仅1例患儿（1%）有出血并发症，4例患儿（5%）发生了短暂性围手术期血管痉挛[26]。因此作者认为儿童AIS血管内机械取栓术的安全性与成人没有区别，大多数接受治疗的儿童神经系统结局良好。Bhatia等[27]对1999年至2019年4月儿童AIS血管内取栓的文献进行综述，共分析110例儿童113次取栓术，发现87/96(90.6%)长期神经功能结局良好（改良Rankin评分0～2分），55/79(69.6%)短期神经预后良好，86/98(87.8%)血管造影显示血管再通，仅2例死亡，1例有症状性颅内出血，同样证实儿童血管内取栓的安全性和有效性。基于以上研究，2019年AHA/ASA 儿童脑卒中指南推荐符合以下标准的儿童AIS 患者可考虑行再灌注治疗[2]：持续神经系统功能缺陷（如干预时儿童NIHSS ≥6 分或高于DAWN 实验标准）；影像学证实大血管闭塞；年龄大（能够将导管送入小管径的腹股沟和脑动脉及考虑到存在造影剂、放射性暴露）；需要儿童卒中专家评估；需要对儿童和成人血管内治疗有经验的外科医师实施。虽然上述研究为儿童AIS 再灌注治疗的开展提供了依据，但尚缺乏高质量的随机对照研究进一步证实其有效性和安全性。

脑卒中再灌注治疗需在合适的时间窗内进行，在成人AIS 治疗指南中，静脉溶栓的时间窗为4.5小时，而动脉溶栓和血管内机械取栓为6 小时，部分患者手术取栓时间窗可延长至24 小时。目前在儿童AIS 中再灌注治疗的时间窗尚不明确，多参考成人标准。但有研究表明虽患儿大多数能在6 小时内就诊，但影像学确定诊断的中位时间为15～24 小时[28-29]。诊断延迟大多因医师未考虑AIS的可能或未能及时行磁共振成像检查（需镇静或麻醉）。这大大限制了儿童脑卒中再灌注治疗的开展，因此提高基层和急诊医师对AIS 的认识，建立儿童AIS 治疗的绿色通道对提高儿童AIS 再灌注治疗率，改善预后至关重要。

目前国内儿童AIS 再灌注治疗报道尚少，仅周兵等[30]报道7例儿童AIS手术取栓治疗。在今后的临床实践中对符合再灌注治疗标准的患儿可进一步探索。

4 小结

近年来，儿童AIS诊治进展颇多，本文着重从脑动脉病的分类和诊治进展、AIS 相关基因及再灌注治疗这三个方面进行了综述，然而儿童AIS 仍有许多问题需进一步探索，如糖皮质激素治疗FCA-i 的有效性、儿童再灌注治疗的对象选择、再灌注治疗的有效性和安全性。由于儿童AIS病因繁多、症状复杂多样且多为危急重症，急性期神经科医师熟练掌握AIS 患儿的症状体征，特别是熟练应用恰当的影像序列，尽早明确诊断、判断病因、及时正规治疗是挽救患儿生命、减少残疾的关键。期待在今后工作中通过开展多学科、多中心合作研究进一步解决这些问题，以提高儿童AIS的整体预后。