妊娠期合并系统性红斑狼疮对子代影响及作用机制

宋雅婷 综述 孙建华 审校

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科（上海 200127）

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种原因不明，可累及全身多脏器的自身免疫性疾病，女性罹患该症的风险是男性的9 倍[1]，且主要影响育龄妇女，因此妊娠期合并SLE 相对常见。疾病活动性发作、先兆子痫、流产、宫内发育迟缓和早产是此类妊娠的既定风险。妊娠期活动性狼疮性肾炎是不良妊娠结局的主要危险因素。患者应推迟受孕，直至狼疮缓解6 个月以上[2]。此外，部分SLE 药物具有潜在的致畸作用，受孕前需停用。

有研究表明，妊娠期合并SLE，胎盘受到免疫损伤从而导致各种不良妊娠结局[3]。同时，SLE的发生有一定遗传倾向，会不同程度地影响子代的免疫反应，表现为少数SLE 患者之新生儿出现新生儿狼疮(neonatal lupus,NL)。其严重程度可能与母体抗体情况相关。同时SLE 患者需长期服用药物，不同药物会对胎儿产生不同的作用。但是针对SLE 患者对子代的具体影响，并未有文献给出系统性解释。本文通过收集相关资料就妊娠期合并SLE对子代的影响及其作用机制作一介绍。

1 妊娠期SLE对子代的影响及其作用机制

妊娠期合并SLE 分为SLE 合并妊娠、妊娠后发生SLE。妊娠期SLE 对子代的影响包括，对妊娠结局的影响和对新生儿期的影响。对新生儿期的临床表现主要包括非心脏表现和心脏表现两种。

1.1 对妊娠结局的影响及其作用机制

妊娠期SLE对妊娠结局的影响包括死胎、流产、宫内发育迟缓及早产。随着医学的进步，SLE 妇女妊娠不良结局发生率较之前下降，但相比正常人群比例仍偏高[4]，尤其对于妊娠后发生SLE 者。妊娠后发生SLE 者由于妊娠期首次确诊，多数未使用药物干预治疗，患者的病情处于活动期，因此不良妊娠结局比例更高。迄今为止最大规模的前瞻性研究提示，SLE 患者不良妊娠结局的发生率为19%[5]。SLE妇女不良妊娠结局的病理生理学基础尚不完全清楚，有研究表明，炎症特别是补体激活和中性粒细胞的募集是胎盘功能不全、流产和生长受限的病理因素[6]。补体系统是先天免疫系统的主要组成部分，起到识别和清除异物的作用，是维持健康妊娠的关键。正常妊娠过程中，人类胎盘在母胎界面发生补体介导的免疫攻击时，受到滋养细胞上的抑制蛋白,控制调节蛋白的保护。但对于妊娠期SLE 妇女，补体被过度激活，因而干扰了胎盘的早期发育[7]。SLE妇女另一特征在于其孕期补体系统多依赖于非经典途径。对于补体经典途径SLE 妇女则相对依赖无效的经典途径激活剂，因此替代途径是妊娠不良结局的最强预测因子。出现不良妊娠结局的SLE 妇女中Bb(一种替代途径补体激活产物)和sC5b-9(终末攻击复合体)在整个妊娠期表现为显著增高[8]。这表明妊娠早期补体激活及其对胎盘的影响可存在于整个妊娠周期中。

1.2 对新生儿期的影响及其作用机制

母体的自身抗体可经胎盘途径导致NL，约40%的SLE 孕妇存在这种情况。NL 通常包括心脏方面的表现以及短暂的皮肤、血液和肝脏表现。对新生儿期的影响在非心脏表现和心脏表现方面有所不同。

1.2.1 非心脏表现 由于母体自身抗体被子代所清除，非心脏表现多数于生后6～8个月内得到缓解。非心脏表现中皮肤受累最常见。母亲抗Ro/抗La抗体阳性的子代中约5%～16%呈现皮肤症状，其复发率接近23%[9]。皮肤表现为环状红斑或弧形斑块，主要位于头皮和眼眶周围，部分伴有“浣熊眼”外观。皮损也可发生在手掌和脚底，或尿布区域。对于SLE 子代，少数出生时已存在皮疹，多数于生后出现。暴露于紫外线中可能使症状加重。多数皮疹持续时间比较短暂，平均持续时间为15～17周，6～9个月内多数会消失，若病变广泛可形成永久性瘢痕。且10%～38%儿童在后期可能发展为毛细血管扩张，表皮萎缩和/或皮肤色素沉着改变。有研究显示，皮损区域的活检样本通常显示界面性皮炎。有研究表明，母亲孕期使用羟基氯喹可降低子代皮肤受累的发生率[10]。Toll样受体中的TLR7和TLR9被证明参与界面性皮炎的发生和发展，羟基氯喹可抑制其激活和信号转导而发挥保护作用[11]。

NL 中血液系统受累的发生率为0～27%。主要表现为贫血，中性粒细胞减少和血小板减少，其中以中性粒细胞减少为主[12]。抗Ro抗体中的Ro60与中性粒细胞表面膜上的抗原存在显著的序列同源性，两者结合导致中性粒细胞减少。关于血小板已有研究表明，抗U1小核糖核蛋白抗体是SLE患者产生的多种自身抗体中的一种，可能在血小板减少症的发病机制中发挥作用。存在血小板减少的患儿一般无症状，无需干预，极少出现后遗症。然而，部分临床研究提示再生障碍性贫血和孤立性血小板减少患者需要输血，但极其罕见[13]。

NL 中肝脏受累的发生率为10%～25%。主要表现包括无症状的肝酶升高，轻度肝脾肿大，胆汁淤积性肝炎。肝脏受累常单独出现，其病理表现类似于特发性新生儿巨细胞性肝炎。肝脏表现通常于出生数月内消失，少有后遗症[14]。

N L 中枢神经系统受累较少见，发生率为1～2%[15]。神经系统方面患儿多无临床症状，仅在颅脑超声中观察到脑积水及巨头畸形，且影像学异常会随着母体自身抗体从子代的循环中消失而得到解决，大多数无需治疗。

NL 中泌尿系统受累极少见，可表现为肾小球肾炎。局灶性IgG、C 3 和纤维蛋白沉积于肾小球系膜上。免疫球蛋白中仅IgG可通过胎盘，且胎儿合成的IgG极少，因此肾小球中IgG、C3的沉积提示母体自身抗体被动转移。

1.2.2 心脏表现 NL的心脏表现通常不可逆。胎儿心脏损伤最常发生于妊娠18～25周。最常见表现为房室传导阻滞，最早始于妊娠中期[16]，胎心率减慢(＜50 次/min)，合并心肌病或胎儿水肿者预后较差。少数胎儿和新生儿可能发展为结外疾病，包括心内膜弹力纤维增生症，瓣膜功能障碍或扩张型心肌病[17]。NL 心脏受累最终可能导致胎儿或新生儿死亡，需要安装心脏起搏器甚至心脏移植[18]。

母体抗Ro/La抗体的存在与胎儿传导系统疾病的发生有关，滴度越高，风险越高[19]。作用机制主要是抗Ro/La抗体在妊娠中期开始通过FcγRn滋养层受体穿过胎盘。越来越多的证据表明，抗Ro和抗La抗体与胎儿同源抗原结合。这些携带免疫复合物的心肌细胞随后被巨噬细胞吞噬，通过FcγR 的摄取与Ro 60 抗原相关的单链RNA 连接而导致Toll 样受体信号的传递。下游信号产生促炎和促纤维化细胞因子。最终导致成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，导致房室结被瘢痕组织所替代[20]。

除了上述作用机制外，Ro52抗体还可与心肌细胞表面的L型和T型钙通道结合。L型钙通道参与心脏内皮细胞偶联和电发生。Ro 52 抗体与T型钙通道亚单位结合，降低窦房结细胞的T型钙通道电流[21]，进而导致房室传导阻滞。

以上作用机制表明，母体抗Ro/La 抗体会影响子代的心脏传导系统，但目前研究显示抗Ro/La 阳性者的胎儿出现房室传导阻滞的比例并不高，因此仅有高滴度抗体并不一定导致房室传导阻滞的发生[22]。有研究表明，遗传差异性会对子代是否发生房室传导阻滞产生影响。遗传差异主要表现在HLA等位基因不同[23]。

其他因素，如孕妇年龄或妊娠季节也与房室传导阻滞有关[24]。高龄产妇相关并发症如甲状腺功能减退或胎盘功能下降，或与冬季有关的事件如感染或低维生素D水平均可为先天性心脏传导阻滞提供条件。

有研究表明，及时发现心脏传导阻滞并且早期干预可改善预后[25]。美国心脏协会建议抗Ro/La抗体阳性者于孕16周开始筛查房室传导阻滞，每周或隔周筛查一次，直到孕28周[26]。可行胎儿超声心动图进行筛查，通过测量房室间期来评估房室传导阻滞发生率[27]。超声心动图还可识别需严密随访和可治疗的心肌疾病。

2 妊娠期使用SLE药物对子代影响

妊娠早期活动性狼疮或狼疮发作会增加不良妊娠结局的风险。因此，优化孕前咨询和孕前疾病控制是SLE 患者获得良好妊娠结局的关键，优化药物的使用便是挑战之一。多数用于治疗狼疮活动的药物在妊娠期是禁忌的。有研究表明，服用这些药物的患者25%会导致自然流产，25%会选择性流产，活产儿中5%发生先天畸形[28]。霉酚酸酯、环磷酰胺和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂便是妊娠期的禁忌药物[29]。霉酚酸酯，一种嘌呤生物合成的抑制剂，与妊娠早期流产率增加以及15%的先天畸形发生有关。一种新出现的霉酚酸酯综合征包括唇腭裂、先天性心脏缺陷、缺损或其他眼畸形，及外耳的小耳或闭锁[30]。这种药物应在尝试怀孕前至少停用6周以上。环磷酰胺是一种烷化剂，可能导致卵巢早衰和先天畸形，应在计划怀孕前停用。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂与羊水过少。新生儿肾功能衰竭和无尿有关且有致畸作用。因此，一旦计划怀孕，应立即停止服用这类药物，并向医师进行咨询[31]。

妊娠期SLE 对胎儿、新生儿及子代远期的健康均具有重要影响。妊娠期合并 SLE 是后代长期发育问题的危险因素，特别是学习障碍（尤其是男孩的阅读障碍）、注意力障碍、自闭症谱系障碍和可能的言语障碍。对于未来的研究，需要使用国际公认的标准化测试来评估本综述中涵盖的不同发育领域，进行大规模、受控、前瞻性的设置，并通过儿童期和青春期进行随访。此外，应登记和纠正完整的母体自身抗体谱、母体疾病活动、子宫内药物暴露、胎龄和出生体质量[32]。

综上所述，需对SLE 患者进行优生咨询，整个孕期进行严密监测，筛查导致对子代影响的危险因素，同时还需严格管理孕期药物的使用，即起到控制SLE的作用，又将对子代的不良影响降至最低，对于相关检测药物的开发应基于更多的临床反应考虑。对于SLE 患者之新生儿应进行系统评估，并注意规范随访制度，采取多学科合作，最大程度地降低母体疾病对子代的影响，同时在影响时间和程度上是否有药物进行控制需要进行进一步研究。