急性百草枯中毒患者长期预后的研究进展

李 哲,郑艾宜 综述，曹 钰,姚 蓉△ 审校

(1.四川大学华西医院急诊科/急诊医学研究室，成都 610041；2.四川大学灾难医学中心，成都 610041)

百草枯是一种广泛使用的除草剂，对人类有剧毒。百草枯被摄入人体后，可造成肺、肾脏、肝脏、胰腺、消化道、心脏和中枢神经系统等多器官急性损伤，但至今对百草枯中毒后存活患者各系统慢性损伤及远期预后的报道相对较少。本文通过对百草枯中毒存活患者随访的研究现状进行综述，为进一步了解百草枯致伤机制及预后提供参考。

1 百草枯所致肺损伤

肺损伤是百草枯中毒最常见的后果，呼吸衰竭是急性期中重度百草枯中毒最常见的死亡原因[1]。百草枯所致肺损伤的特点是急性化学性肺间质病变，肺纤维化迅速发展，导致顽固性低氧血症和呼吸衰竭，最终导致多器官损害或衰竭[2-3]。现有观点认为：重症患者百草枯中毒后1～3 d可迅速出现肺水肿及肺炎表现，存活患者7 d后以进行性肺渗出性炎性病变及纤维化形成为主，部分可出现呼吸衰竭；21 d后肺纤维化进展减慢，但仍有不少度过急性期的患者死于肺纤维化等所致呼吸衰竭[4]。李敏[5]对45例百草枯中毒7 d内胸部CT提示急性肺损伤改变(包括出现渗出性病变、胸腔积液、胸膜肥厚、索条状高密度影、间质病变等)的患者随访6个月，发现CT提示的急性期病变完全吸收好转24例，遗留渗出性病变2例，胸膜增厚2例，条索状高密度影11例，间质改变10例，均无胸腔积液。宋成珍等[6]对37例百草枯中毒患者胸部高分辨CT(HRCT)结果随访20周，发现中重度中毒患者(依据百草枯中毒“泰山共识”诊断与分级标准[4])的渗出性病变、胸膜肥厚、纤维样变、间质病变均有好转。但范璐等[7]对1例百草枯中毒患者随访8年后发现CT仍有间质性肺炎表现。

有研究表明，百草枯中毒急性期患者可出现弥散功能障碍、限制性通气功能障碍及残气功能异常[8]。GAO等[9]对58例接受长期低剂量甲泼尼龙治疗的百草枯中毒患者进行随访，发现3个月后患者用力肺活量(FVC)、1 s内用力呼气量(FEV1)、肺一氧化碳弥散量占预计值的百分比等均由急性期的下降恢复至正常。但李敏[5]随访50例百草枯中毒存活患者6个月后，肺功能检查发现22例(44%)仍存在肺功能异常，重度中毒(摄入百草枯量20～40 mg/kg)患者与轻度中毒(摄入百草枯量<20 mg/kg)患者均以弥散障碍为主，少数患者存在肺通气障碍。姚冬奇等[10]发现百草枯中毒可对存活至6个月的部分患者肺功能仍有一定损伤。

因此，百草枯中毒所致渗出性炎性病变在6个月时可见明显恢复，影像学上的纤维化病灶也可能部分吸收。肺功能的损害在中毒后3个月即可明显恢复，但仍有部分患者持续至6个月甚至更长时间，残留的肺功能异常以弥散障碍为主，部分合并限制性通气功能异常。百草枯所致肺纤维化的发生机制、预测因素及远期预后等尚待进一步研究。

2 百草枯所致肾脏损伤

百草枯进入体内后主要通过肾脏排出，急性肾损伤是百草枯中毒的常见并发症。目前对百草枯造成肾脏损伤的机制尚未有统一的认识，可能的机制包括[11]:(1)百草枯通过产生活性氧引起肾脏近端小管细胞发生脂质过氧化反应；(2)百草枯损伤细胞线粒体及由缺血再灌注产生大量自由基，导致细胞膜的完整性受损和细胞死亡等一系列反应。汪洪菊等[12]研究发现，以患者出院或末次随访的肾小球滤过率(GFR)值为标准，86例急性百草枯中毒引起的急性肾损伤患者中，肾功能未恢复者(GFR<90 mL/min)67例(78%)。阚宝甜等[13]对急性百草枯中毒患者随访3周，发现35例存活患者中有29例肾功能指标恢复至正常范围。胡峰等[14]研究发现，180例急性百草枯中毒患者中98例(54.4%)出现急性肾损伤，合并急性肾损伤的这部分患者院内死亡率明显高于未合并急性肾损伤患者(86.7%vs.14.6%，P<0.05)。进一步对13例存活的急性肾损伤患者随访至30 d，5例血肌酐波动在123.7～247.5 μmol/L，2例进展至终末期肾病，余肾功能恢复正常。

因此，百草枯中毒后发生急性肾损伤可能增加患者死亡风险，但大多数患者肾功异常可以在21 d内恢复。仍有部分患者肾功异常可持续至中毒后30 d，甚至进展为终末期肾病。如何早期识别这类患者，早期血液净化治疗可否改善这类患者的预后，这类患者在更长时间的随访中是否可以恢复正常，这一系列问题尚待深入研究。

3 百草枯所致肝脏损伤

肝脏是重要的解毒器官，也是百草枯中毒主要损害器官之一。百草枯所致肝脏损伤通常表现为转氨酶升高或黄疸，病理改变主要包括中央静脉扩张充血，血管周围炎性细胞浸润，肝细胞肿胀、坏死等[15]。目前其损伤机制尚不确切，可能与百草枯导致氧化应激、炎性反应、细胞凋亡、线粒体损伤等有关[16]。YANG等[17]报道了187例急性百草枯中毒患者中有87例(46.5%)出现中毒性肝炎[定义为血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)>72 U/L或总胆红素>1.5 mg/dL]，中毒性肝炎组患者的消化道症状在百草枯中毒后7 d内出现，发病高峰为(9.5±8.8)d，(17.3±9.8)d内消失，其中ALT峰值>360 U/L的10例患者中6例死亡，死亡原因均为急性呼吸衰竭，中毒性肝炎组和非中毒性肝炎组患者死亡率分别是96.0%、86.8%(P>0.05)，两组最常见的死亡原因都是急性呼吸衰竭，没有患者直接死于肝脏并发症。

因此，百草枯所致中毒性肝炎发生率较高，大多表现为一过性肝功指标异常，并未成为导致患者急性期死亡的主要原因，但发生肝脏损伤可能增加患者死亡风险，且存活患者是否会遗留慢性肝脏损伤尚缺乏足够随访研究明确。

4 百草枯所致胰腺损伤

急性百草枯中毒可导致胰酶异常变化，LI等[18]对177例急性百草枯中毒患者的研究发现，入院时血清淀粉酶(AMS)>220 U/L者52例(29.38%)，其中AMS>660 U/L者25例(14.12%)。AMS正常组、轻度升高组(AMS 220～660 U/L)组和明显升高组(AMS>660 U/L)患者的院内死亡率分别为17.00%、77.87%、100.00%。崔文华等[19]对502例百草枯中毒后24 h内入院的患者进行了回顾性研究，发现180例(35.86%)AMS异常，且这些患者中171例死亡，322例AMS正常患者中死亡82例，两组死亡率(95.00%vs. 25.47%)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

因此，AMS异常可能与急性百草枯中毒患者院内预后不良相关，但尚缺乏对于存活患者的长期胰腺结构、功能情况的随访研究。

5 百草枯所致消化道损伤

由于百草枯具有腐蚀性，经口摄入中毒患者易发生消化道及胃肠黏膜损伤，一般服毒后2～3 d逐渐出现口腔、舌体、咽喉及食管等部位黏膜充血、水肿、糜烂或溃疡，伴恶心、呕吐、呃逆、吞咽困难、疼痛、腹胀等，严重者可出现消化道大出血，食管内膜剥脱或食管破裂穿孔[20]。有研究发现，食管损伤程度与百草枯全身并发症之间存在潜在关系[21]。有研究表明，百草枯中毒后存活者常出现食管糜烂、食管炎和食管狭窄等局部并发症[22]，但是否增加消化道肿瘤发生风险尚无相关研究。

6 百草枯所致心脏损伤

近期动物实验发现，大鼠暴露于百草枯1个月后出现心脏的不良重塑，诱发心脏自主神经紊乱和心脏电生理学的改变，心脏舒张功能出现了明显的障碍[23]。百草枯可造成心脏损伤，表现为心肌酶升高，严重者导致心源性猝死，相关机制尚不明确。部分学者认为可能与百草枯中毒后氧化应激、炎性介质和细胞因子释放、心肌细胞凋亡及基因损伤等方面有关[24]。百草枯中毒后心脏受累常导致心律失常，多表现为窦性心律失常、异位搏动、ST-T异常及T波、U波改变等，且死亡率较高[25]。存活患者是否发生远期并发症，包括心脏结构改变、心功能减损等尚缺乏相关研究。

7 百草枯所致中枢神经系统损伤

多种动物模型均已证实，百草枯中毒可诱发帕金森病的部分病理特征，如黑质纹状体多巴胺系统的多巴胺能神经元缺失，氧化应激和百草枯诱导的兴奋性毒性，α-突触核蛋白聚集形成、自噬、多巴胺分解代谢的改变及酪氨酸羟化酶的失活等代谢过程被认为是多巴胺能细胞缺失的原因[26-27]。有学者对686例百草枯中毒患者回顾性分析发现，有5例出现癫痫样惊厥，均死亡，提示百草枯中毒可能对中枢神经系统造成严重伤害，且可能与不良预后相关[28]。但BRECKENRIDGE等[29]基于荟萃分析进行的证据权重评估发现，百草枯暴露与帕金森病之间并无因果关系。最新的研究也发现，现有的证据不能证明百草枯会导致帕金森病[30]。目前在临床工作中，帕金森病的发病和百草枯中毒相关性如何，是否存在剂量或随访时间等因素影响结果，均仍值得进一步研究。

8 百草枯致其他系统损伤

有研究报道百草枯中毒后发生股骨头坏死的病例，推测骨坏死与百草枯治疗期间糖皮质激素使用有关。但CHAN等[31]对86例百草枯中毒后存活者长达12年的随访发现，15例(17.4%)患者出现股骨头坏死且需要手术治疗，大多数患者在百草枯中毒后的2～4年发病，且发生风险似乎与患者急性期糖皮质激素的使用无关，推测百草枯可直接导致股骨头坏死，可能的机制包括：(1)百草枯诱导线粒体超氧化物的过量产生会损害软骨细胞外基质稳态[32]；(2)百草枯提升核因子κB受体激活剂配体(RANKL)表达，导致微管网络和骨骼减损[33]。百草枯对骨代谢等是否产生直接作用及其长期影响尚待进一步研究。

9 小 结

尽管肺作为百草枯中毒急性期最重要的靶器官，现有研究提示百草枯所致的肺结构和功能损伤均可逆转，但相关机制尚未阐明。而百草枯对肾脏、肝脏、心脏、中枢神经系统等肺外器官及系统慢性损伤的相关随访研究仍非常有限，且百草枯中毒后存活患者的生存时间及生存质量是否受到影响也均有待研究证实，为加强对百草枯作用机制的认识，改进临床治疗决策及预后判断，有必要加强对百草枯中毒存活患者肺和肺外器官及系统功能的长期随访。