ACS 合并糖尿病使用替格瑞洛的有效性和安全性评价

王 宇 徐颖颖 蔡鑫君 郑 韧 金 洁 李金梦 江欢欢 袁 媛

浙江省中西医结合医院药学部，浙江杭州 310006

氯吡格雷联合阿司匹林是当前心内科急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）双联抗血小板治疗的“金标准”，也是经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）术后常用的抗血小板药物，两药合用能够有效降低心血管事件的发生。尽管氯吡格雷抗血小板效果较好，但在临床中发现其对部分患者的治疗效果不理想，可出现再次梗死的情况。氯吡格雷属于前体药物，发挥抗血小板活化和聚集的作用需要通过肝药酶（cytochrome 2C19，CYP2C19）转化，不同患者的肝药酶基因型有所不同，转化速度各异，所以治疗效果相差甚大。在接受氯吡格雷治疗的心肌梗死患者中，约1/3 会产生氯吡格雷抵抗，氯吡格雷起效慢，出血风险很难控制。ACS 合并糖尿病的患者，属极高危患者，与不合并糖尿病的患者相比，他们对心肌梗死和支架内血栓等心血管事件具有更高风险，其6 个月全因死亡发生率会大幅增加[1]。为进一步提高ACS 合并糖尿病患者药物治疗效果，替格瑞洛可作为很好的备选，它是一类不需要经过肝药酶转化的非噻吩吡啶类P2Y12 受体拮抗剂，可抑制血小板聚集[2]。本研究通过ACS 合并糖尿病患者使用替格瑞洛和氯吡格雷对比，探讨替格瑞洛是否对高危患者有益[3,4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年3 月至2022 年3 月浙江省中西医结合医院收治的60例ACS合并糖尿病患者的PCI 术后情况，其中男36 例，女24 例，中位年龄70 岁。经心内科医生评估后，将其分为氯吡格雷组（n=35）和替格瑞洛组（n=25）。纳入标准：急诊或门诊收治的ACS 合并有糖尿病患者，行PCI 术后给予抗血小板治疗的患者；排除标准：①年龄<40 岁；②合并凝血功能障碍等血液系统疾病，或存在出血倾向；③合并恶性肿瘤；④合并脑出血、消化道出血、活动性溃疡等；⑤严重的肝、肾功能异常；⑥存在手术禁忌症。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经浙江省中西医结合医院伦理委员会审批通过，伦理审批号：[2022]研审第（43）号。

药品购于浙江省药品采购平台，氯吡格雷（生产单位：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H21093160，规格：75mg/片），替格瑞洛（生产单位：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20203166，规格：90mg/片）。

1.2 方法

心内科介入医生对患者的个体情况、病变复杂程度、残余SYNTAX 评分和CRUSADE 出血评分等因素进行评估，权衡缺血与出血风险，将其分为氯吡格雷组（n=35）和替格瑞洛组（n=25）。对患者进行电话回访，回顾性调查主要终点事件为患者再发支架内狭窄或再发心肌梗死，调查时间为介入手术后6 个月内。两组患者PCI 术后均服用阿司匹林100mg，其中35 例服用氯吡格雷，25 例服用替格瑞洛，氯吡格雷组患者服用氯吡格雷75mg，1 次/d；替格瑞洛组患者首次负荷量180mg，次日开始90mg，2 次/d。

1.3 观察指标

观察对比两组患者基本情况（性别、年龄、吸烟、饮酒、体质量、体质量指数）、疾病情况（合并其他疾病、ACS 类型、冠脉造影病变支数、支架植入数目）。比较两组治疗6 个月内的有效性（空腹血糖控制情况、糖化血红蛋白情况、住院天数、再次入院、再发支架内狭窄或再发心肌梗死）及安全性事件发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者的一般资料比较，在性别、年龄、吸烟、饮酒、体质量、体质量指数、合并其他疾病、ACS 类型（ST 段抬高心肌梗死）、冠脉造影病变支数（单支）方面，差异无统计学意义（P>0.05）；在ACS 类型（非ST 段抬高心肌梗死）、冠脉造影病变支数（双支及以上）、支架植入数目差异（1 枚、2 枚及以上）方面，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 治疗后有效性及安全性比较

治疗后，两组患者糖化血红蛋白控制情况、6 个月内再次入院情况、再发支架内狭窄或再发心肌梗死、安全性事件发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；替格瑞洛组住院天数明显少于与氯吡格雷组，差异有统计学意义（P<0.05），替格瑞洛组空腹血糖基线高于氯吡格雷组，对血糖相对影响较小，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者有效性及安全性事件发生率

3 讨论

糖尿病患者存在多种危险因素，致动脉粥样硬化作用更强，高糖环境下低密度脂蛋白致粥样动脉硬化作用更强，患者高血糖及其多种代谢产物促进炎性反应，如体内糖基化终产物、游离脂肪酸、反应性氧化物增多、平滑肌细胞、内皮、巨噬细胞改变[5]。糖尿病患者由造血巨细胞产生的血小板为高反应性，在血管壁上更趋于聚集、黏附和激活。体内血小板功能失调的机制包括血小板膜流动性减少、血小板黏附性增加、高血糖通过诱导P 选择素表达、通过血小板表面蛋白糖基化和激活蛋白激酶C，进一步增加血小板活性。糖尿病患者P2Y12 信号放大，细胞内活性氧自由基不断积累，所以伴随的脂质代谢异常也是原因之一，与正常人相比，糖尿病患者的血管内粥样病变更严重，中大血管并发症风险显著增加，血管内斑块和钙化多，心脏支架后更容易发生再狭窄[6]。

替格瑞洛原型及其代谢产物均有活性，作用机制是快速强效抑制腺苷二磷酸介导血小板聚集，不需要受CYP2C19 基因多态性表达的影响[7]。相关药物动力学研究表明，替格瑞洛在ACS 患者中的应用具有十分独特的优势[8]，能够为ACS 高危患者带来更多获益，其抗血小板效果优于氯吡格雷[9]。

氯吡格雷慢代谢会导致有效药物浓度不足，需要增加住院时间观察疗效，使用替格瑞洛可以明显缩短住院时间。在ACS 合并糖尿病患者人群治疗中，对糖化血红蛋白影响不大，可取得较好的疗效[10,11]。