太赫兹波光声效应诊断皮肤癌仿真分析（特邀）

韩智超，韩一平

（西安电子科技大学物理学院，西安 710071）

0 引言

太赫兹（Terahertz，THz）波特指频率为0.1～10 THz（1 THz=1012Hz），波长为0.03～3 mm 的电磁辐射。太赫兹技术因其谱能级与生物分子间和分子内的低频运动能级相对应，通过太赫兹波来识别这些活动的特征光谱，可以有效区分不同的生物分子［1］，为生物医学的研究带来一种全新的、无标记的、非侵入的检测方法。

在利用太赫兹技术进行皮肤癌诊断中，太赫兹时域光谱现作为太赫兹检测皮肤癌的主要手段［2］，通常需要对待测样品进行冷冻、包埋等预处理［3］，这可能会掩盖待测目标区域的光谱信息。对皮肤的在体检测过程中，太赫兹探测器、介质窗、接触力度等均会影响测量结果［4］。同时在利用获得的光谱信息进行皮肤癌成像诊断中，太赫兹脉冲成像可以获得较高成像分辨率［5］，但其通过二维样品移动台光栅式逐点扫描耗时很大，对待测环境要求较高，很难实现动态太赫兹成像［6-8］。光声成像作为疾病诊断的主要方法之一，具有成像速度快、灵敏度高、对比度和分辨率优等特点［9］。随着强场太赫兹源的不断发展［10］，尤其是能量高达mJ 量级的太赫兹脉冲产生［11］，人们对生物组织在太赫兹波段的研究不再局限于非热效应［12-14］。组织病理学检测是皮肤癌等肿瘤诊断的金标准［15］，但作为一种有创检测，在诊断过程中可能会因肿瘤边界不清造成过度手术、误切或无法全切等后果导致治疗失效。因此，结合皮肤组织和基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma，BCC）的物理特性及其在太赫兹波段的光学特性，实现对皮肤癌的无损诊断具有重要应用价值。

本文从热效应和光声效应机理出发，通过有限元方法仿真分析在太赫兹波段下人体皮肤组织及皮肤癌组织的光热响应和光声信号，并从光声信号的探测角度得到了不同基底细胞癌生长时期下的信号差异。

1 基本原理

在生物组织传热理论中，组织内光能分布和热学特性共同决定了生物组织热效应的温度响应范围。通常光能量的分布由热源形式给出，并受太赫兹波波长和生物组织光学参数直接调控。具体分析需考虑光源类型、组织光学参数和计算结果精度要求。根据生物组织在太赫兹波段的高吸收，低散射特性［16］选取Lambert-Beer 定律进行分析研究。忽略由散射项引起的太赫兹波在生物组织中的展宽效应，此时在生物组织中的热沉积项S(r，z，t)可表示为

式中，μa为生物组织吸收系数，φ(r，z，t)为生物组织中光能分布。在皮肤组织中，忽略血流项对温度的分布影响，此时太赫兹波辐照生物组织光热仿真采用简化后的Pennes 方程［17］表示为

式中，ρ为组织密度，Cp为恒压比热，k为热导率。当短脉冲激光入射生物组织中，组织内部光能沉积以热源形式引起局部的温度升高变化，并根据热弹性膨胀原理，向外辐射超声波。此时温度变化与产生的压强变化可以表示为

式中，c为组织声速，β为生物组织热膨胀系数。在短脉冲太赫兹波脉冲照射下，初始压力p0的幅值可以表示为［18］

式中，β为热膨胀系数，F为光通量，ηth是吸收的能量转化为热量的百分比，在大多数情况下可以假定为1。

2 皮肤及皮肤癌有限元模型

生物组织在微观和介观尺度上复杂的非均匀性和无序结构导致了宏观介电响应的频散。因此，精确的理论模型和仿真工具对于在太赫兹频率范围内模拟真实的皮肤组织温度变化至关重要。根据太赫兹波在生物组织中的穿透深度，本文的皮肤组织仿真模型中采用角质层、表皮层和真皮层三层结构，对于皮下组织的温度升高变化忽略不计，其结构厚度如图1（a）所示。皮肤疾病病因多变，在对病变区域切除之前进行无创检测是很有必要的，利用皮肤和皮肤肿瘤的含水量差异，通过太赫兹检测技术对皮肤进行评估和病变边界诊断具有重要意义。结合皮肤组织太赫兹波段光学特性和基底细胞癌生长规律，建立的模型如图1（b），BCC 扎根在皮肤基底层“树”状结构生长［19］，并向皮肤上表面向角质层扩散。

生物介质的无序性质和其微观结构，往往以分形结构的形式而触发不同的极化机制，引发多次弛豫时间和非对称时域响应。此时引用Havriliak-Negami 关系［20］，表征正常皮肤组织的光学参数。与正常皮肤相比，基底细胞癌组织内由于间质水肿和新生血管的增多导致其含水量有所增加，对太赫兹波的吸收能力更强，其光学参数如表1 所示。

表1 人体层状皮肤及BCC 在1.0THz 辐射下光学参数［20-21］Table 1 Optical parameters of human lamellar skin and BCC under 1.0 THz radiation

皮肤组织及基底细胞癌的热学参数如表2 所示。

表2 人体层状皮肤及BCC 热学参数［22-24］Table 2 Human layered skin and BCC thermal parameters

3 仿真结果分析

3.1 热效应分析

3.1.1 正常皮肤组织热效应

给定太赫兹波单脉冲辐射能量为10 μJ，辐照半径为0.5 mm，辐照频率为1.0 THz，辐照持续时间为1.0 ps，人体皮肤组织中的初始温度为正常情况下体温310.15 K。得到正常皮肤组织太赫兹光热响应温度分布仿真结果如图2。

角质层的低含水量（20%）对太赫兹波的吸收很小，当太赫兹波辐照在人体皮肤组织表面处，在角质层沉积的光能量较少，如图2（a）所示，仅在贴近于表皮层处有少量太赫兹波能量被角质层吸收引起比较明显的温度升高现象。由于表皮层的高含水量（50%），在表皮层中组织水对太赫兹波的强吸收，使太赫兹波在传播过程中迅速衰减，当单脉冲能量为10 μJ 的太赫兹波辐射到人体皮肤时其穿透深度为100 μm 左右，并不能穿透真皮层，真皮层中的血液流动导致的热扩散效应对研究太赫兹波辐射在皮肤组织中的光热响应结果影响极小，因此没有考虑生物传热方程中的血液灌注项对温度的影响。此时在皮肤中的最大温度升高位置为表皮层的上表皮部分，温度升高幅值为310.206 6 K。

图2（b）绘制了太赫兹波辐照在皮肤模型中心截线上温度的变化，结果绘制于对数坐标系。在能量为10 μJ的太赫兹波辐照下，角质层的温度升高约为310.158 K，表皮层的温度升高为310.206 K，在真皮层表面处的温度升高约为310.159 K，在图2（b）中可以看出分层计算时温度的升高有明显的断层面，且与分层位置相一致，并在透射距离大于100 μm 时温度升高曲线呈指数形式递减，此时温度变化的影响几乎可以忽略不计。

3.1.2 含基底细胞癌皮肤组织热效应

在仿真模型中含有基底细胞癌病变区域被设置为一个长半轴为1 mm，短半轴为0.03 mm 的椭球形式，如图3。根据基底细胞癌在表皮层中基底层中的树状结构生长，为了模拟不同基底细胞癌生长时期对太赫兹波光热响应的影响，依次设置基底细胞癌病变区域短半轴a长度为30 μm、40 μm、50 μm，结构如图3 所示。

图4（a）给出了不同基底细胞癌病变区域生长模型下沿太赫兹波辐射方向的温度响应，在图中可以看出在角质层和表皮层10 μm 内的温度升高相一致。随着病变区域短半轴a的增加，其在表皮层内的吸收更明显，温度升高趋势越高。当a=30 μm 时基底细胞癌病变区对温度的变化影响发生在表皮层内50 μm 处，此时大量的光能量已经被表皮层所吸收，对于基底细胞癌病变区的温度区分并不明显，此时基底细胞癌病变区的最高温度为310.192 K，并且随着太赫兹波的传播距离增加，含基底细胞癌的表皮组织中的温度变化要大于正常皮肤组织。当a=40 μm 时基底细胞癌病变区对温度的变化影响发生在表皮层内40 μm 处，相比较于a=30 μm，此时的光能量部分被表皮层所吸收，对于基底细胞癌病变区域内的温度升高最高值为310.199 K。最后对于a=50 μm 时，基底细胞癌病变区几乎贴近表皮层上表面，此时的基底细胞癌病变区内温度升高值最高为310.208 K。可见通过光热响应来区分正常皮肤组织和患有不同时期皮肤癌的患者皮肤组织时，当基底细胞癌病变区生长较大时温度的区分相对明显。为了直观比较正常皮肤组织和患有皮肤癌的皮肤组织中的光热效应差异，选取a=50 μm 时的含BCC 皮肤光热响应分布绘制于图4（b），与图2（a）相比其在表皮层中的热效应更为明显，且在含有BCC 的表皮层内的温度升高明显高于正常皮肤组织。

随着基底细胞癌不断生长扩散，当其扩散至整体表皮层时，在太赫兹波辐照方向上的温度分布如图5。在基底细胞癌充满皮肤表皮层时，温度的升高变化明显高于正常皮肤组织，并且随着穿透深度的增加，温度的升高曲线下降速度快于正常皮肤组织，含基底细胞癌区域中太赫兹波的穿透深度更短，对太赫兹波的吸收更为强烈，更容易被检测出来。

3.2 光声信号分析

太赫兹波在生物组织中的光学穿透深度远小于光束本身的半径，产生的超声源信号近似为平面波传播形式［25-26］。由于水分子和氨基酸、DNA 等生物大分子的震动和转动能级都处在太赫兹频率范围，这些分子对太赫兹的吸收都比较强，因此对厚度为1 mm 的生物组织，太赫兹波的透过率接近于0，可以认为入射的脉冲太赫兹波能量全部被生物组织吸收转化为热量，发生绝热膨胀激发光声信号。

3.2.1 正常皮肤组织光声信号

由于脉冲太赫兹波辐射生物组织所产生的光声信号在生物组织表面处产生，在组织内部向各个方向传播。对活体组织的光声信号探测中，前向探测模式很难实现，后向探测模式成了唯一选择。本文中人体皮肤组织和含有基底细胞癌的皮肤组织均为在体模型，此时无法满足前向探测方式条件，选取如图6（a）所示后向探测方式在皮肤表面处对光声信号进行探测和分析，通过探测的光声信号对皮肤组织及含基底细胞癌皮肤组织进行分析。

对正常皮肤组织的光声信号仿真，皮肤组织分层结构仿真模型选取如图1（a）。仿真参数同样为单脉冲能量为10 μJ 的平面波形式太赫兹波脉冲，其脉冲持续时间为1 ps，平面波辐照半径为0.5 mm，皮肤分层组织光学参数如表1，热学参数和声学参数如表2。在正常皮肤组织受照表面中心处进行光声信号探测，得到的时域光声信号如图6（b）。

当太赫兹波辐照在皮肤角质层时，在皮肤组织受照表面中心M处接收到的光声信号波形成分并不唯一，如图6（b）中所示，分别为受照表面处的瞬时光声信号，角质层的光声信号和表皮层的光声信号相叠加。在图中可以直观看出不同皮肤结构的光声信号区别，并标注为点S1、S2、S3，其光声信号幅值分别为2.00 kPa、3.58 kPa、10.09 kPa。超声探测器在太赫兹波脉冲持续时间结束后迅速接收到了来自于角质层表面处的光声信号。由于太赫兹波脉冲持续时间内皮肤结构间温度的非均匀变化，在角质层下层和表皮层内产生的瞬时声压在经过6.4 ns 和20.0 ns 后分别被皮肤表面处超声探测器所接收，并随着传播时间迅速衰减，在100 ns后只有很小的光声信号被超声探测器所接收。在皮肤组织中的声速为1 624 m/s，分别经过0.1 ns、6.4 ns 和20.0 ns 时的传播距离分别为0.162 4 μm、10.394 μm、32.48 μm，也可以验证出该点接收到的信号和波形分别来自辐照角质层表面，角质层内部和表皮层的推断正确性和可分析性。

3.2.2 含基底细胞癌皮肤组织光声信号

对含有基底细胞癌病变的皮肤组织光声信号仿真，模型选取如图1（b）。仿真参数同样为单脉冲能量为10 μJ 的平面波形式的太赫兹波脉冲，其脉冲持续时间为1 ps，平面波辐照半径为0.5 mm，皮肤组织和基底细胞癌的光学参数如表1，热学参数和声学参数如表2。通过角质层处接收到的光声信号对含有不同基底细胞癌生长时期的皮肤组织进行区分，进而表征皮肤癌病变程度。位于角质层表面的探测器接收到的含不同基底细胞癌区域生长时期的皮肤组织的光声信号如图7。

通过图7 可以发现对于含有基底细胞癌病变区域的皮肤组织，接收到的光声信号强于图6（b）所示的正常皮肤组织。随着基底细胞癌扩散生长，皮肤表面中心M处接收到的光声信号幅值增大，当短半轴长度为30 μm 时，皮肤表面在19.32 ns 时接收到的光声信号幅值为10.85 kPa，相比较正常皮肤组织在20.00 ns 时接收到的光声信号幅值10.07 kPa，其变化并不明显。此时含基底细胞癌病变区域距太赫兹辐照表面50 μm，大量的太赫兹波能量被表皮层所吸收，只有少部分太赫兹波能量分布在含基底细胞癌病变区域上。可见当a=30 μm 时，对于通过光声信号区分正常皮肤组织和患有皮肤癌的皮肤组织来表征差异并不明显，这说明在基底细胞癌扩散初期的分辨诊断比较困难。进一步增大基底细胞癌病变处的短半轴长度a为40 μm 时，对应在17.46 ns 时接收的光声信号达到幅值为11.27 kPa，相交于a为30 μm 时，皮肤表面中心处接收到的光声信号幅值更大，且达到最大值的时间快于前者。同样对于a为50 μm 时接收到的光声信号在17.05 ns 时达到最大幅值为12.14 kPa。对比图7 中的三条曲线，可以看出随着基底细胞癌的扩散生长，通过后向探测方式在皮肤角质层表面处接收到的光声信号波形随着基底细胞癌的扩散生长而变得平滑，更易于探测和诊断。

为了通过后向探测方式实现对含有基底细胞癌皮肤组织中光声信号成分进行区分，现对图7 中角质层表面处接收到的含有不同基底细胞癌扩散时期的光声信号进行局部放大分析，如图8。

当太赫兹波辐射在皮肤组织中时，由于透过深度内的组织成分不唯一（本文中分别为角质层、表皮层和含有基底细胞癌病变区域），对于通过后向探测模式下含有不同基底细胞癌扩散时期的光声信号曲线分析得出，在辐照表面处接收到的光声信号没有差别，在图8 中标记为点SC0，光声信号幅值均为1.60 kPa；对于角质层内的光声信号在图8 中分别标记为点SC1、SC2、SC3，幅值分别为4.19 kPa、2.96 kPa、2.77 kPa，随着基底细胞癌的扩散生长，在角质层内的温度升高变化越向表皮层靠拢，表现为光声信号幅值随基底细胞癌的扩散生长而减小，并且呈非线性趋势降低。角质层的光声信号随着基底细胞癌的扩散生长，接收到的信号传播时间更短、频率更高，在传播中更容易衰减；对于不同基底细胞癌的扩散生长对表皮层内的光声信号影响，在图8 中标记为点E1、E2、E3，幅值分别为8.80 kPa、4.14 kPa、3.21 kPa。表皮层内的光声信号E1明显大于E2和E3，是因为当基底细胞癌生长初期，其在表皮层中的占比较小，此时表皮层中更多的表现为正常的皮肤组织特性，随着基底细胞癌的扩散生长，表皮层内的光声信号幅值减小，并且降低趋势同样呈非线性；对于含基底细胞癌病变区域的光声信号在图8 中标记为点B1、B2、B3，幅值分别为10.85 kPa、11.27 kPa、12.14 kPa。可见随着基底细胞癌的扩散生长，后向模式接收到的病变区域光声信号增强，接收到的角质层和表皮层内的光声信号占比减小，更容易通过平面波形式的太赫兹波辐照皮肤组织进行基底细胞癌病变检测。

4 结论

本文结合皮肤组织在太赫兹波段的吸收特性和组织间的含水量差异建立有限元仿真模型。对于皮肤组织仿真发现，表皮层对太赫兹波的吸收最为明显，能量很高的脉冲太赫兹波在皮肤中的穿透深度仍难以深入真皮层。对不同生长时期的基底细胞癌仿真分析得出，可以利用太赫兹波辐射检测基底细胞癌的生长变化。随着基底细胞癌的扩散增长，其热效应检测灵敏度就越高。从光声效应机理出发，实现了通过太赫兹波光声效应对不同皮肤结构和不同基底细胞癌生长时期进行检测和区分。相较于正常皮肤，含有基底细胞癌的病变皮肤产生的光声信号更强，可以通过单脉冲能量为μJ 量级的太赫兹波辐照实现基底细胞癌的快速诊断。随着基底细胞癌的扩散生长，在皮肤外表面处接收到的光声信号幅值变强，角质层和表皮层产生的光声信号衰减更快，更易于探测和诊断。

本文研究结果适用于早期基底细胞癌的太赫兹无损诊断，揭示了在生物医学领域利用太赫兹光声效应实现无损检测和成像手段的潜在应用价值。同时对生物组织太赫兹光声成像实验研究中探测器、探测方式、太赫兹源以及组织适用类型的选取具有一定意义。