乳腺癌相关肿瘤标志物与预后关系的研究现状

刘春怀，白凤颖，史立波 (.承德医学院，河北 承德 067000；.沧州市人民医院，河北 沧州 06000)

目前乳腺癌已成为全世界发病率最高的恶性肿瘤，根据最新的数据显示，新增的乳腺癌病例数已超过肺癌，成为全球第一大癌症[1]。虽然乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤但发病率仍在持续增长，尽管乳腺癌患者的5年生存率已经很高，但仍有一部分乳腺癌患者在治疗后出现复发转移。近年来，乳腺癌复发转移已经成为乳腺癌患者的一个主要问题。此类患者的平均生存时间仅为18～30个月[2]。常规乳腺癌分子分型指标ER、PR、HER-2、Ki-67等不能满足进一步疗效及预后的判断。因此如何更准确判断乳腺癌患者的复发转移及预后显得十分关键。国内外相关研究表明，SCD、MMP-2、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8、PTEN在乳腺癌的发生、发展中发挥着一定作用，这些肿瘤标志物与乳腺癌的预后关系尚不明确，本文将SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8A、PTEN等肿瘤标志物的研究进展进行综述。

1 乳腺癌相关肿瘤标志物概述、作用机制及在乳腺癌组织中表达及预后关系

1.1硬脂酰基辅酶a去饱和酶SCD：SCD是一种内质网驻留的完整膜蛋白，催化饱和脂肪酸形成单不饱和脂肪酸，其中在人类中已经确定了两种SCD亚型(SCD 1和SCD5),SCD1在人体组织中广泛表达，高水平SCD1与代谢紊乱相关，如肥胖和胰岛素抵抗等，被确定为细胞生长、程序性细胞死亡和致癌的关键调节因子[3]。而SCD5是催化单不饱和脂肪酸的合成的限速酶，同时也是直接或间接调节黑色素瘤增殖和分化的上游因子[4]。乳腺癌癌细胞中最重要的代谢标志之一是脂肪生成增加，癌细胞的增殖需要不断再次形成细胞膜，而膜脂的形成则依赖于脂肪酸的合成。更重要的是细胞脂质的脂肪酸组成主要是通过SCD调节。SCD1的作用机制则是通过上调SCD1参与细胞周期和肿瘤细胞迁移中，而沉默SCD1可减少肿瘤细胞增殖并抑制葡萄糖介导的脂肪生成，敲除SCD1更是可以抑制肿瘤细胞的迁移[5]。过表达SCD1可通过增强细胞膜的流动性而增加肿瘤细胞的增殖[6]。SCD5的作用机制是限制催化单不饱和脂肪酸的合成而影响细胞膜流动性和信号转导来调节细胞的生长和分化。除此之外，SCD5还通过参与过氧化物酶体增殖物激活受体和腺苷酸激活蛋白激酶信号通路，发挥其在脂质代谢和抑制肿瘤细胞增殖中的相关作用[7]。SCD1、SCD5在乳腺癌组织或细胞中的表达，SCD1在人类癌症、致癌物诱导的肿瘤和病毒转化细胞中过度表达，导致细胞膜流动性增强[5]。SCD5不仅在乳腺浸润性癌中，在膀胱尿路上皮癌、结肠腺癌、肾透明细胞癌等组织中基因表达也下调。尤其在高组织学分级和HER-2过表达的乳腺癌中，SCD5 基因表达不足。之前研究表明在乳腺癌新辅助化疗后SCD5的表达在获得pCR的患者中也是下调的[8]。SCD5可以预防恶性肿瘤，逆转黑色素瘤上皮间充质样过程，其中SCD5的高表达与黑色素瘤的不良预后有相关性[9]。SCD5的表达与乳腺癌的预后有关，其在乳腺癌中发挥抑癌作用。SCD在乳腺癌及其他恶性肿瘤中均有表达，但其在与乳腺癌术后的预后关系的相关研究国内外相对较少。SCD有望成为预测乳腺癌预后的肿瘤标志物。

1.2基质金属蛋白酶(MMP)：MMP是一个锌依赖性内肽酶家族，有20多个不同的成员,其家族可以分为几类：明胶酶、胶原酶、基质分解素、基质溶解素和膜型基质金属蛋白酶。其中研究最多并且与乳腺癌关系最为密切的当属明胶酶类中的MMP-9。MMP-9在乳腺癌中可能受到DNA甲基化的调节，这可能是通过细胞外基质降解导致转移的第一步[10]。但是肿瘤侵袭和转移的关键因素是血管生成，而血管生成的先决条件是细胞外基质的重塑和降解，其中MMP在其中起到了关键的作用[11]，MMP的作用机制是通过处理细胞外基质成分、调节大量细胞因子和生长因子的生物活性利用度，降解基底膜的关键成分ⅳ型胶原参与细胞外基质的降解、肿瘤细胞的侵袭、转移和血管生成[12]。乳腺癌组织中的MMP-9能更好地鉴别复发或者死亡风险不同的患者[13]。MMP-9在正常的乳腺组织中低表达，但在乳腺癌组织中MMP-9过表达，其表达在三阴性及HER-2阳性的乳腺癌中显著增加[14]。MMP-9似乎在乳腺癌的进展中发挥着关键作用，并对患者预后有潜在影响，可用于识别伴有腋窝淋巴结转移和疾病严重程度。MMP-9过表达与淋巴结转移的发生、复发时间间隔减少和复发后生存期缩短相关。其中MMP-9的表达水平和淋巴结的转移呈正相关[14]。MMP-9的表达水平与淋巴结的转移及肿瘤的分期有关[15]。肿瘤的大小对于做出治疗决定和预测结果也至关重要。原发肿瘤的大小和阳性淋巴结的数量与乳腺癌预后和生存相关。MMP-9的表达在淋巴结阴性的乳腺癌患者中具有巨大的预后价值[16]，所以肿瘤组织中MMP-9的表达可以作为乳腺癌不良预后的预测因子[17]。但是其在乳腺癌中预后的关系尚不明朗，还是需要深入研究。

1.3Xα1型胶原(COL10A1)：COL10A1是一种分泌型短链胶原，属于胶原蛋白家族的成员之一，是主要的间质基质成分，其在正常情况下是上皮细胞迁移的屏障[18]。相关研究表明，COL10A1的作用机制通过SOX9的正转录调节和参与转化生长TGF-β信号通路，促进胃癌细胞的迁移和侵袭[19]其中也可以通过靶向COL-10A1抑制MiR-26a-5p对胃癌细胞的增殖[20]。COL10A1与DDR2相互作用并影响下游FAK信号通路以调节肺腺癌细胞的进展[21]。COL10A1通过靶向乳腺癌中的脯氨酰4-羟化酶β多肽(P4HB)促进细胞增殖、迁移和侵袭，其中上调P4HB可促进乳腺癌的恶性进展[22]。COL10A1在结肠癌、食管癌等多种实体瘤中表达升高，其在乳腺癌组织中的表达也高于正常乳腺组织[23]。正是因为COL10A1的过度表达促进了乳腺癌细胞的增殖和转移，但是沉默COL10A1可阻碍乳腺癌的进展[22]。Col10A1在ER/HER2肿瘤间质中的表达水平具有双峰分布，间质COL10A1水平可能对ER/HER2乳腺肿瘤的不良病理反应有影响[24]。生物信息学分析显示COL10A1可能被认为是乳腺癌预后的预测性生物标志物[23]。

1.4细胞黏附分子(LICAM)：L1CAM是免疫球蛋白(Ig)超家族的一种200～220 kD跨膜糖蛋白，由6个Ig样结构域和5个纤维连接蛋白Ⅲ型重复序列组成，随后是1个跨膜区和1个高度保守的胞质尾，其最早被发现在神经系统的发育中起到重要作用，属于一种细胞黏附分子[25]。L1CAM具有介导Ca2+非依赖性细胞黏附的特性[26]。L1CAM在乳腺癌细胞系MCF7中，它的表达可以破坏e-钙粘蛋白介导的黏附连接和增加β-连环蛋白依赖的转录，由此可导致细胞的运动性增加[25]。之前有研究表明，L1CAM可通过整合素和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的作用使可溶性L1外域从跨膜形式被蛋白水解，从而在刺激GBM细胞的增殖和运动[27]。L1CAM在雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体(HER-2)阴性乳腺癌中表达[28]，其中L1CAM高表达与淋巴结受累、高分级、人表皮生长受体2(Her-2)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、血管内皮生长因子(VEGF)表达、雌激素受体(ER)阴性状态、较短的无病生存期和总生存期相关有关[29]。其中L1CAM阳性复发病例的Ki-67明显升高，并且复发时间更快。其研究表明以LuminalB型乳腺癌的复发转移较高[28]。其中其他类型的乳腺癌中Ki-67的表达与L1CAM的表达的相关性是否对其预后有更好的指示作用，需要更深入的研究。

1.5睾丸特异性蛋白酶50(TSP50)：TSP50是丝氨酸蛋白酶肽酶家族的成员之一，属于一种新型的苏氨酸蛋白酶。TSP50作为苏氨酸蛋白酶，它的其中一个作用就是可以通过切割ECM(细胞外基质)受体发挥其促进细胞生长的功能[30]。之前相关研究表明NF-kB信号通路在炎症和肿瘤发展中起着重要作用，并且证明苏氨酸蛋白酶在肿瘤生长中的作用[31]。其中TSP50的高表达正是通过激活NF-κB信号通路刺激肿瘤生长和转移[32]。TSP50的高表达可以降低P27蛋白的水平[33]，增加上皮-间充质转换(EMT)标志物(包括波形蛋白和Twist)的表达[34]。TSP50通过与ActRIIA相互作用，抑制激活素受体(ActRIB)磷酸化，抑制Smad2/3核积聚，最终降低激活素信号靶基因p27的表达而促进细胞增殖[33]TSP50除在睾丸精母细胞外在人类的其他正常组织中很少表达，但在近期的相关研究表明许多乳腺癌患者的标本中存在TSP50高表达的现象[35]。其中有的研究表明，TSP50通过增强MMP-9在人乳腺癌中的表达来促进细胞侵袭和转移[32]。相关研究表明，TSP50蛋白表达增加可能是非小细胞肺癌早期复发和不良预后的潜在预测因子[33]TSP50在乳腺癌的复发转移及其预后的关系研究相对较少，需要进一步的研究证明TSP50与乳腺癌预后的关系。

1.6细胞分裂周期相关基因(CDCA)：CDCA8在调节细胞生长、分化、肿瘤进展和凋亡等过程中起着重要作用[36]，其中CDCA8(细胞分裂周期相关基因8)是染色体乘客复合体(CPC)的成员之一，它在细胞分裂过程中对染色体分离是必不可少[37]。其作用机制是在CDCA8过表达的情况下，可以促进细胞的增殖并且可能会对细胞周期及P53信号通路产生影响，它是有丝分裂相当关键的调节因子[38]。其中CDCA8有可能是E2诱导的ERα信号通路残余量的一个重要下游因子[36]。另有研究表明CDCA8在乳腺癌细胞的生长中起到了相当大的作用[39]其中CDCA8是雌激素刺激型乳腺癌生长和生存的关键介质，其在乳腺癌中表达增强。相关研究表明，随着肿瘤分级的增加，CDCA8的表达也随之增高。CDCA8的表达与雌激素刺激型乳腺癌的不良预后呈正相关[40]。但CDCA8在其他亚型乳腺癌中表达及预后的关系研究报道相对较少。

1.7染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)：PTEN一种403个氨基酸的蛋白质，其氨基酸末端与张力蛋白和辅助蛋白具有序列同源性。它是一种脂蛋白双重磷酸酶，其能够使磷酸肽和磷脂去磷酸化[41]。有研究表明，PTEN可以拮抗磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)/AKT信号，而达到抑制肿瘤生长的作用[42]，PTEN在许多乳腺癌患者中表达降低[43]。PTEN的缺失可提高胰岛素敏感性，这可能代表其具有肿瘤抑制功能[44]。PTEN是miR-106b和miR-93的直接靶点，其在乳腺癌中的表达与miR-106b和miR-93呈现出负相关。通过上调PTEN在乳腺癌中的表达可能逆转其促癌功能[45]，在乳腺癌中，PTEN表达降低与侵袭性乳腺癌表型和疾病不良预后相关[46]，但PTEN在HR阳性乳腺癌中的研究却很少。所以关于PTEN在HR阳性乳腺癌中的表达及预后关系的研究有待进一步探讨。

2 小结与展望

肿瘤标志物存在于血液、细胞、组织中，肿瘤标志物检测是临床乳腺癌筛查的一个重要手段。SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、PTEN、CDCA8等有可能辅助诊断乳腺癌，并可能为指导临床评估乳腺癌患者的预后生存提供参考。目前，临床更主张联合血清肿瘤标志物、影像学资料对乳腺癌的筛查、诊断及预后进行评估。相信上述肿瘤标志物可在临床上得以有效判断、疗效观察及预后评估等方面能发挥重要作用。在指导治疗方案，改善预后方面发挥作用。