乳腺血管肉瘤诊治研究进展

2022-11-25刘蓉钱明平

浙江医学 2022年7期

刘蓉钱明平

乳腺血管肉瘤（breast angiosarcoma,BA）是一种具有高度侵袭性的乳腺恶性肿瘤，来源于乳腺血管上皮，发病率低于0.05%[1]。临床上根据病因可分为原发性乳腺血管肉瘤（primary breast angiosarcoma,PBA）和继发性乳腺血管肉瘤（secondary breast angiosarcoma,SBA）[2]。PBA好发于女性，发病年龄多18～60岁，中位年龄40岁，比乳腺癌发病年龄早[3]，近年来有年轻化的趋势，可能与检测手段提高、患者就诊意识加强等有关[4]。SBA以老年患者多见，与保乳术后放射治疗、淋巴水肿或辐射后基因突变有关[5]。目前研究多以个案报道或单中心回顾性分析为主，样本量较小。本文就BA的病因、发病机制、诊断、治疗、预后等方面的研究进展作一综述。

1 BA的病因、发病机制

由于BA罕见，其发病机制并没有被广泛深入研究，大多数观点认为与长期接触化学物质、电离辐射、慢性淋巴水肿、慢性感染及外伤等因素有关。有研究发现妊娠期、哺乳期妇女及年轻女性发病率明显高于普通人群，推测雌激素可能会影响疾病的发生、发展，但此观点仍存在争议[6]。

PBA位于乳腺腺体实质内，SBA位置表浅，提示它们可能是两种来源不同的肿瘤[4]。SBA包括：乳腺癌根治术并进行局部放射治疗后，胸壁或皮肤的继发性血管肉瘤；乳腺癌保乳治疗并放射治疗后，乳腺组织和（或）皮肤的继发性血管肉瘤；Stewart-Treves（S-T）综合征，即乳腺根治术后淋巴水肿的基础上发生的上肢皮肤及软组织的继发性血管肉瘤[2]。随着为预防乳腺癌复发的术后放射治疗广泛开展，近年来文献报道的放射相关性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma,RAAS）病例数有所增多，在接受保乳手术（breast conserving surgery,BCS）并进行辅助放射治疗的患者中，RAAS 的发生率为 0.05%～0.30%[5]。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是一种旁分泌生长因子,作用于内皮细胞，通过刺激内皮细胞增殖而诱导肿瘤扩散和淋巴管增生。有研究发现BA肿瘤细胞表达缺氧诱导因子1α和威尔姆斯瘤-1蛋白，两者协同作用促进了VEGF的转录[7]，因此认为缺氧诱导因子1α在BA的发生、发展中具有重要作用[8]。

2 BA的诊断

2.1 临床表现 PBA临床上首发症状多为迅速增大的无痛性肿块，肿块多位于乳腺实质内，体积较大，平均直径5 cm；若肿块位置表浅则皮肤可发红或青紫，容易被误以为是外伤，较大体积者可有血小板减少和出血表现，即卡-梅综合征[9]。

SBA位置表浅，在发病初期外观改变较轻微且缺乏特异性，主要表现为先前癌症或手术区域附近的多灶性血肿样蓝紫色瘀斑、皮疹、皮肤增厚或挫伤样改变，最终可导致溃烂[9]。RAAS也可能仅出现皮肤轻度色素改变而不伴有其他征象，不易触及从而增加触诊难度，这可能是由于该区域先前接受过手术或者放射治疗，边界较为局限或不规则，累及的范围比PBA大。RAAS患者放射治疗后2年内的保乳术后往往出现皮肤增厚皱缩等，如果临床发现皮肤增厚为放射治疗多年后的新发症状，则应考虑是否为 RAAS[10]。

2.2 组织病理学 PBA罕见，术后病理报告是诊断的金标准[2]。巨检可见肿瘤1～20 cm，平均5 cm，形状不规则，无包膜，切面多呈实性、海绵状。高分化的肿瘤可因血管充血而出现反应带，低分化者可有质韧不清的界限，与其他分化较差的肉瘤类似[11]。

镜下表现差异较大，形态不规则的毛细血管管腔相互吻合形成BA，不同程度的异型性的内皮细胞被覆在血管管腔内膜，根据分化程度将其分为3级。Ⅰ级（高分化）：正常的乳腺导管周围有大小不等、形状不规则、相互吻合的血管腔，内衬的单层扁平上皮细胞无明显异型性，无明显核分裂象及实性病变，此型预后最好。Ⅱ级（中分化）：内皮细胞呈丛状及乳头状向血管腔内突起，实性病变区＜20%，核分裂象少见。Ⅲ级（低分化）：上皮细胞呈多角形或梭形，有明显异型性，易见核分裂象和坏死出血灶，有大片实性病变，少见乳腺导管和血管腔隙，此型预后最差[12]。

2.3 影像学诊断 BA缺乏特异性影像学表现，比较来说，MRI对定性诊断与鉴别诊断的意义最大，有助于确定恶性程度，增强扫描有助于和典型乳腺癌相鉴别[13]。MRI平扫常见肿瘤内出血，动态增强后示病灶外周早期明显强化，强化范围随时间延长而扩大类似血管瘤，但BA细胞中含有的实性成分较多，因此T2WI上信号强度不及血管瘤，动态强化曲线多为速升平台/流出型，部分低级别者可呈流入型[14]。而乳腺癌显示肿块形状不规则，边界不清，常呈毛刺状或分叶状，病灶内多有钙化，增强呈环形或不均匀强化，动态增强曲线多呈流出型[9]。

超声检查结果无特异性表现，少见典型的包块占位效应，其边缘与周围正常组织逐渐移行，肿块可表现为低或高或非均匀回声，易误诊为良性肿瘤、分叶状肿瘤或乳腺癌[3]。钼靶结果多表现为肿块或不对称影，若有钙化区域则常缺乏恶性特征，约1/3患者钼靶检查假阴性，可能原因为腺体结构致密，而BA由血管腔组成，细胞密度低，且沿着脂肪及腺体间生长，无明显界限[5]。

2.4 免疫组化检查免疫组化对BA的诊断具有重要作用，第Ⅷ因子相关抗原作为内皮细胞的标志性抗原，在血管肉瘤细胞中有高达40%～100%表达率，CD34、CD31也可以辅助诊断[9]。转化特异性转录因子相关基因（ETS-related gene,ERG）、FLI-1基因是标记的新抗体，其灵敏度和特异度均高于CD34、CD31[3]。

2.5 鉴别诊断组织病理学检查有助于同其他疾病相鉴别。BA的病理组织形态变异很大，同一肿瘤组织因取样位置不同，可表现出不同的形态和分化程度，使其容易与其他病变相混淆，从而给病理诊断带来困难[15]，因此应广泛取材，取样不宜过小，同时仔细观察辨别，才能做出正确诊断。高分化BA可类似良性血管瘤，但前者直径多＞2 cm，主要由相互吻合形态不规则的血管腔构成，内皮细胞多见核分裂象，细胞异型性明显；良性血管瘤一般直径＜2 cm，由分散的血管腔隙组成，内皮细胞无明显异型性，核分裂象亦少见。低分化的BA有时可见上皮样细胞，容易同低分化的乳腺癌相混淆，但前者可见肿瘤细胞中出现单个红细胞，或内含红细胞的腔隙状结构，而后者血管源性标志物免疫组化显示为阴性。另外，不典型的低分化BA还需要与恶性黑色素瘤、肉瘤样癌和化生性癌等其它类型恶性肿瘤通过免疫组化标记相鉴别[6]。

3 BA的治疗

由于BA较为罕见，临床缺乏前瞻性研究，也没有随机对照试验，因此其最佳治疗方法尚不清楚[16]。手术（乳房切除术或广泛切除）仍然是基本治疗方法。由于该病极具侵袭性，且有局部复发和远处转移的倾向，应辅助其他治疗方法，如化学治疗或放射治疗[17]，作用效果还没有完全确定[18]。局部复发的病理预测因素（肿瘤大小＞5 cm、坏死、有丝分裂象旺盛）可以预测患者更有可能从积极的局部治疗（如辅助放射治疗）中获益[19]。

北美的一项针对专科医生的邮箱问卷调查数据显示：92%的放射治疗医师和56%的内科肿瘤医师推荐使用放射治疗，最常见的治疗建议是三模式治疗，即先手术后辅助化学治疗，再辅助放射治疗[16]。

3.1 手术治疗手术治疗是目前最主要的治疗方式，常用的手术方式包括局部切除、广泛切除和乳房切除术，乳房切除术并切缘阴性是标准手术方式[8]。一般来说，对于肿瘤较大、多灶性、位置较深的患者，乳房切除术是首选的干预措施，有研究表明，与接受肿瘤切除术的患者相比，接受根治性手术的SAB患者，其疾病特异性生存率更高（86% 比 46%）[20]。

BCS通常用于小肿瘤，如果阴性边缘足够，BCS也可以作为外科治疗的明确方法。有研究显示，在PBA患者中，乳房切除术组与BCS组相比有更短的总生存期，然而，在SBA患者中，BCS组和乳房切除术组之间的生存结果没有统计学差异[21]。也有研究指出对于RAAS，根治性手术与保守性手术相比可以提高5年生存率，降低复发率[22]。

在临床工作中，手术方式的选择需要结合乳房体积、肿瘤大小、病灶浸润范围和患者意愿等情况[5]，手术切除与重建需要一个包括乳腺外科、肿瘤科、整形外科在内的多学科综合治疗团队[13]。

BA早期可血行转移至对侧乳腺、肺、骨骼、脑、肝脏、卵巢及皮肤、眼眶及皮下组织等器官，几乎不发生淋巴结转移，故腋窝淋巴结清扫不作为常规手术治疗要求，除非有胸肌浸润或周围组织粘连[10]。

3.2 化学治疗目前国际上对于BA的化学治疗方案尚未达成共识，治疗经验主要来自于小型病例回顾和非乳房软组织肉瘤研究进展[23]。血管肉瘤的一线化学治疗是基于蒽醌的标准肉瘤治疗方案，对于转移患者联合应用烷基化剂如异环磷酰胺[24]。与其他软组织肉瘤不同，血管肉瘤也被证明对紫杉烷高度敏感，紫杉醇已被证明在治疗晚期血管肉瘤方面特别有效。铂基烷基化剂如顺铂的作用尚未确定，它与阿霉素联合应用被证明比单药阿霉素更有效，阿霉素、紫杉醇和顺铂治疗方案可长期诱导缓解转移性血管肉瘤[25]，这类药物或许可以作为治疗BA的辅助化学治疗方案。有研究指出没有发现使用蒽环类异环磷酰胺或吉西他滨-紫杉烷联合化学治疗方案对PBA有任何生存益处，但考虑到细胞毒性化学治疗在转移性BA中的作用，对复发转移风险高的局限性BA患者应该提倡辅助化学治疗[21]。

由于BA患者不常见，临床上难以通过随机临床试验来评估阿霉素、紫杉醇和顺铂等药物辅助化学治疗后的总体反应和无进展生存情况，只能通过个案报道来获取相关信息，但是存在样本量小，基线资料差异大且难以标准化的缺陷。因此，临床需要寻找一种替代方法来为辅助化学治疗的效果的评估提供证据。近年来，国家癌症数据库、美国流行病学研究提供了一些血管肉瘤治疗的数据，极大地帮助了对治疗效果和患者预后的分析[25]。

3.3 放射治疗有研究发现使用辅助放射治疗可以避免复发，特别是对于显微镜下阳性切缘（R1）切除的患者[20]，另一研究发现手术加放射治疗的5年局部无复发间隔时间为57%，而单独手术的5年局部无复发间隔时间为34%[26]。由于反复放射治疗具有累积毒性效应，对RAAS进行放射治疗应保持谨慎[8]。有研究表示，在以前接受过放射治疗的区域或以前手术的脆弱组织周围进行放射治疗，可能会产生严重的不良反应或治疗相关的并发症，如肋骨骨折、肺炎、软组织坏死和伤口愈合延迟[23]。

3.4 靶向治疗靶向治疗是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）通过靶向程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）、程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1,PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原达到抗肿瘤的效果，极大延长了晚期肿瘤患者的生存时间[27]。有病例报告显示，在使用抗PD-1抗体治疗的患者中，内脏和皮肤血管肉瘤对药物有显著的反应[28]。在一项关于接受ICI治疗的血管肉瘤患者的系列病例报告中，1例PBA患者接受了吉西他滨/多西他赛、阿昔替尼加派姆单抗的治疗，12周后病情持续进展，于31周死亡，另1例放射相关性血管肉瘤患者接受了派姆单抗的治疗，12周后部分缓解[26]。

使用抗生长因子抗体进行靶向治疗是另一治疗手段，对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）-A、VEGF-C及其血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）1等主要血管生长因子受体的探索，为抑制血管生成提供了一个新的治疗靶点[29]。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向抑制VEGFR1/2/3、纤维细胞生长因子受体（fibrogrowth factor receptor,FGFR）1/2/3、血小板源生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）α/β、c-Kit、Ret等激酶活性，二期临床试验显示在软组织肉瘤中表现出一定疗效，但目前还尚未有应用于BA的报道[30]，这为应用此药物抑制血管生成和肿瘤生长来治疗BA提供新思路。

4 预后

BA预后极差，5年生存率约为33%[31]，平均无瘤生存期2.26年，总生存期2.96年[12]。有研究发现年龄、分化程度、分期、多/单发癌、肿瘤直径对预后有明显影响，并且是影响预后的独立危险因素[5]。统计分析发现年龄与不良预后的发生率呈正相关，53～74岁组发生不良预后的风险是＜53岁组的2.026倍，而＞74岁组发生不良预后的风险则是＜53岁组的3.454倍[32]。组织分级越高，疾病预后越差，低级别肿瘤的5年无病生存率高达76%，平均病程为15年，而高级别肿瘤的5年无病生存率只有15%，病程＜15个月[30]。BA合并其他肿瘤可导致患者预后不良，死亡风险比是仅有BA患者的2.162倍[33]。随着肿瘤直径的增大，发生不良预后的风险比增高[33]。

PBA与SBA预后的差异尚不明确。有研究发现，与SBA相比，PBA患者的生存时间明显更长，且不太容易出现局部复发和远处转移[2]。但也有研究提示PBA和SBA似乎具有相似的潜在肿瘤生物学特性，并表现出相似的自然病程[23]。