脓毒症脑病研究进展

2022-11-25倪海滨

交通医学 2022年2期

张云，倪海滨

（南京中医药大学附属中西医结合医院急诊科，江苏 210000）

脓毒症定义为机体对感染反应失调导致的器官功能障碍综合征，死亡率高，脓毒症脑病（sepsis-as sociated encephalopathy，SAE）是脓毒症中枢神经系统严重并发症，系非颅内感染的弥漫性脑功能障碍，患者表现为谵妄、昏迷等意识状态改变[1]。研究表明70%老年机械通气患者出现谵妄，相关危险因素包括年龄，肝肾功能不全，脓毒症严重程度等[2]，70%合并菌血症患者出现不同意识状态改变[3]。一项回顾性研究证实，脓毒症住院患者中长期酗酒，精神疾病，既往认知功能不全和长期服用精神类药物者更易患SAE[4]。SAE患者急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）和器官衰竭评分（SOFA）更高，都是脓毒症不良预后和死亡的独立危险因素[5-6]。脓毒症患者出院后认知功能障碍患病率较高[7]，表现为注意力、言语表达能力、记忆力和情绪处理能力下降，还会出现焦虑、压抑等心理疾病，严重影响正常工作和生活[8-9]，甚至出院后2年内自杀率增高[10]。本文结合SAE最新研究，就脓毒症脑病的病理生理机制，实验室检查，脑电图，影像学检查，诊断，动物实验及潜在治疗方向等方面进行综述。

1 病理生理机制

1.1 神经炎症和神经胶质细胞活化当免疫细胞探测到外源性病原分子时，释放促炎症因子TNFα、IL-1β、IL-6等，通过弥散、载体蛋白、受体介导的内皮细胞胞吞转移等途径进入大脑[11-12]。这些炎症因子激活内皮细胞和小胶质神经细胞[13]，内皮细胞的激活启动局部凝血过程，形成微血栓，导致组织缺血，进一步促进血脑屏障通透性增高及白细胞渗透，造成神经元凋亡和脑组织水肿，发生神经功能和认知功能障碍[14]。神经炎症反应导致小胶质细胞和星形胶质细胞持续活化是SAE特征性变化。正常小胶质细胞具有吞噬受损神经元、清除细胞残骸功能，持续激活后反馈调节产生炎症因子和活性氧（ROS），从而增加血脑屏障通透性和神经元凋亡。星形胶质细胞通过间隙连接蛋白形成巨大的神经网络，形成的通道允许递质和小分子自由交换，参与释放或再摄取神经递质。SAE时活化的小胶质细胞抑制该过程[15]，引起突触功能障碍和局部组织损伤，影响大脑记忆和认知功能[14，16]。NF-κB活化可促进促炎因子表达，SIRT1可中和NF-κB活化。SIRT1是重要的NAD+依赖蛋白赖氨酸去乙酰化酶，调节应激、炎症、凋亡和细胞衰老。SIRT1激活与其下游信号蛋白如FOXO1，p53,NF-κB去乙酰化密切相关，从而发挥抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，对缺血性脑卒中和神经退行性疾病具有保护作用。

1.2血脑屏障破坏血脑屏障由内皮细胞、星形胶质细胞和外膜细胞构成，是调节血浆和大脑物质交换的生物膜，内皮细胞间的紧密连接蛋白是血脑屏障结构稳定的重要保障。动物研究及体外细胞培养证实，细胞因子对紧密连接蛋白的攻击使得内皮细胞通透性增高[17]。脓毒症时释放的TNF-α，IL-1β，IL-6，ROS和NO作用于血脑屏障，引起内环境稳态破坏和渗透性增高。内毒素诱导并激活NF-κB，活化NF-κB转移至细胞核，促进包括环氧化酶2（COX-2）在内的炎症介质的转录表达，促进前列腺素E2（PGE2）的合成，增加大脑内皮细胞通透性[18]。IL-1β诱导活化星型胶质细胞释放血管内皮生长因子A（VEGF-A）、胸腺嘧啶磷酸化酶（TYMP）和内皮生长因子1（VEGF-1），这些因子负调控大脑内皮细胞紧密连接蛋白表达，损伤血脑屏障完整性[19]。ERIKSON等[20]对47例脓毒症病死者行脑解剖，发现血脑屏障损伤患者，即内皮细胞间未表达闭合蛋白（紧密连接蛋白中重要组成蛋白）患者的SOFA评分、感染指标、ICU住院天数高于非血脑屏障损伤患者，表明血脑屏障损伤加剧全身炎症反应和器官功能不全。

1.3 脑灌注和代谢改变脑灌注是维持脑功能正常和内环境稳定的基础，已证实脓毒症时谵妄的发生与脑血流下降相关[21-22]。TACCONE等[23]通过腹膜炎诱发脓毒症动物模型试验，证实脑内灌注血管的密度及比例下降，无氧代谢增加，脑血管自我调节功能障碍。FERLINI等[24]发现实验羊脓毒症组脑血流自身调节和神经血管耦合功能逐渐缺失，脓毒症休克组脑皮质功能进一步发生障碍。大脑比任何器官更需要糖分解代谢提供能量，其消耗的能量超过全身能量供给的20%，主要能量物质为三磷酸腺苷（ATP）[25]。脓毒症时脑灌注下降和微循环障碍引起能量供给不足，导致神经细胞电生理异常和功能改变[26]，认知功能发生障碍，同时大脑出现结构性改变，脑白质和灰质变性萎缩[27]。已证实葡萄糖代谢率的下降与阿尔兹海默症糖尿病患者的认知功能减退有关[28]。深入研究脑代谢在脓毒症中的作用或能为SAE提供新的治疗手段。

1.4 氧化应激反应和线粒体功能障碍神经炎症的爆发增加了代谢和能量的需求，导致氧化应激反应和线粒体功能障碍[29]。脓毒症动物实验已证实在大脑不同区域存在线粒体功能障碍，主要表现为ATP合成下降，ROS和活性氮类（RNS）生成增加，这些异常代谢加速神经胶质细胞和神经元的凋亡[30]。

1.5 医源性因素脓毒症治疗时有些抗生素和镇静药物具有神经毒性，已证实苯二氮卓类药物可引起谵妄发生[31]。ICU环境和药物因素会干扰谵妄评估，而ABCDE集束化措施能有效规避混杂因素的干预，有效评估药物对谵妄的影响[32]。

2 实验室检查

S100β蛋白主要存在于星形胶质细胞，神经特异性烯醇化酶（NSE）主要存在于神经元细胞质，两者血清水平升高表明存在神经细胞损伤，但其水平高低与SAE病情程度无关。NGUYEN等[33]研究显示，70%SAE患者NSE升高，S-100β预测SAE预后优于NSE。冯清等[34]发现与单独检测NSE或S100β相比，NSE联合IL-6检测更有利于SAE诊断。血清泛素羧基末端酯酶-L1（UCH-L1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是神经元和胶质细胞损伤的生物学标志物，可用来评估颅脑外伤、卒中以及缺血缺氧性脑病的神经损伤[35-36]。WU等[37]发现GFAP和UCH-L1早期升高与SAE患者不良预后和生活质量相关，但诊断准确性并不高。

3 脑电图检查

脑电图是评估颅脑功能障碍和预后的重要手段，YOUNG等[38]研究SAE脑电图特征并进行程度分级，表明脑电图对鉴别谵妄和评估预后有一定价值。AZABOU等[39]分析110例脓毒症患者入院时脑电图，发现δ波和θ波为主要节律分别占33%和48%，三相波占6%，抑制波形不到3%，低电压与无脑电活动分别占65%和25%，周期性放电，Synek分级≥3和Young分级＞1是发生死亡和谵妄的独立危险因素。GILMORE等[40]对98例脓毒症患者行持续脑电图（cEEG）监测，发现非惊厥性抽搐、持续放电、无脑电活动者分别占11%，25%和28%，其中无脑电活动患者1年内死亡率最高。NIELSEN等[41]采用cEEG记录102例脓毒症患者脑电波，同时用重症监护意识混乱评分（CAM-ICU）筛查，提示cEEG对谵妄鉴别具有优势，但无SAE特征性脑电波形表现，主要用以评估病情严重程度及预后，而非明确病因。

4 影像学检查

STUBBS等[42]认为影像技术的进步将有助于理解SAE病理生理机制及其与认知功能障碍的联系，丰富临床诊断治疗手段。WEN等[43]通过磁共振波谱分析观察脓毒症大鼠脑部代谢，证实N-乙酰天门冬氨酸（NAA）与肌酐（Cr）比值下降与海马区脑细胞凋亡成正比。BOZZA等[44]通过磁共振成像观察到脓毒症大鼠脑细胞毒性水肿和血管水肿。艾美林等[45]对脓毒症患者进行经颅多普勒超声测量，提示大脑中动脉舒张末期血流速度、搏动指数和阻力指数对SAE早期诊断具有指导价值。

5 诊断依据

意识状态改变可以作为脓毒症的首发症状，而谵妄是美国精神病学会和国际疾病分类诊断SAE的重要依据[46]。采用CAM-ICU和ICU谵妄筛查表（ICDSC）诊断谵妄，昏迷评分（GCS）和全面无反应性量表（FOUR评分）评估昏迷状态[47]，其中CAM-ICU是评估谵妄最具效力和可信度的工具。评分受镇静镇痛，环境和主观因素等影响，需综合分析鉴别[48]。当谵妄筛查明确后，应进行详细的神经系统查体，出现阳性体征提示可能存在局灶性神经系统病变，需完善影像学、脑电图、实验室检查及脑脊液细菌培养等。

6 动物试验与潜在治疗方向

SAE是继发于颅脑外严重感染，对感染的早期溯源和治疗能降低SAE发病率和死亡率。SAE治疗并无特效药，更多是基于动物实验的探索。研究发现，静脉输注免疫球蛋白可以抑制经典补体途径，降低C5a活性和凋亡因子NF-κB和Bax表达，从而抑制炎症和细胞凋亡过程，降低神经功能障碍的发生[49]。VitB6具有抗炎、抗氧化作用，是犬尿氨酸（KYN）途径辅因子。小鼠实验显示VitB6治疗组色氨酸含量升高，长期记忆力和认知功能更好，间接提示KYN途径活化受抑，神经炎症反应降低，VitB6从而起到神经保护作用[50]。肠内营养是脓毒症治疗的重要组成部分。2018年欧洲临床营养与代谢组会（ESPEN）肯定鱼油对脓毒症的治疗价值[51]。脓毒症大鼠模型口服富含鱼油（FO-55）的脂肪乳剂，前额叶皮层血脑屏障通透性降低，全皮质层IL-1β和脑结构中蛋白质羟基化水平下调，海马区和前额叶皮层髓过氧化物活性降低，提示FO-55是重要的神经营养因子和抗炎物质，能提高脓毒症大鼠的认知功能[52]。TIAN等[11]证实白术提取物苍术酮具有缓解脓毒症大鼠认知功能障碍，减轻神经元凋亡和小胶质细胞活化的作用，体外细胞实验阐明苍术酮上调SIRT1表达，抑制NF-κB表达，提示苍术酮对SAE认知功能障碍潜在的治疗价值。曾认为右美托咪定可以降低脓毒症患者谵妄的发病率和28天死亡率[53]，但最近一项大样本研究表明右美托咪定早期目标导向镇静并无优势[54]。一些研究发现早活动，停用镇静药物，减少患者身体心理不舒适，避免谵妄药物使用可以降低SAE的发生，为SAE治疗提供参考[55]。